identificerede undersøgelser, der opfylder inklusionskriterier

i alt 26 kontrollerede forsøg og 50 kohortestudier blev identificeret ved hjælp af den beskrevne søgestrategi. Efter anvendelse af eksklusionskriterier forblev 24 kontrollerede forsøg og 18 kohortestudier til gennemgang. For hvert af de evaluerede kriterier beskriver vi det bedste tilgængelige bevisniveau sammen med vigtige understøttende undersøgelser. Oversigter over RCT ‘ er er præsenteret i tabellerne.

vaccineeffektivitet

to randomiserede, placebokontrollerede forsøg med børn (i alderen 10 måneder til 14 år) giver niveau i-bevis for,at en enkelt dosis VV-vaccine er effektiv til forebyggelse af varicella i op til syv år (tabel 1), 26-28, selvom data ud over tre år er genstand for et stort tab for opfølgning af forsøgspersoner.27 der tilvejebringes understøttende evidens ved tre RCT ‘ er, der randomiseres til forskellige vaccinedoser212930 og 12 prospektive kohortestudier med opfølgning på 1-19, 6 år.31-42 tre af disse forsøg (hver med over 2000 forsøgspersoner) studerede også unge (i alderen 13-17 år, fulgt i 1-8 år).36-38 nogle metodologiske problemer blev bemærket i disse undersøgelser: et stigende tab af forsøgspersoner opstod med længere opfølgning (op til 62%), og selvrapporteret sygdom blev brugt til at bestemme effektiviteten.3136-38

hos voksne vises effektivitet ved et ikke-randomiseret kontrolleret forsøg43 og to prospektive kohortestudier, 4445 med maksimal opfølgningsvarighed på seks år. Yderligere niveau II-2-bevis leveres af en RCT, der leverer kombinerede data fra begge arme i et To-dosis voksenstudie.46alle men en voksenundersøgelse43 beregnet effektivitet baseret på selvrapportering af sygdom. Voksne og børnevaccinerede, der oplever tæt kontakt med varicella, er også beskyttet.2126274647

selvom kontrollerede forsøg bekræfter ca.100% relativ risikoreduktion for svær sygdom, er der ikke rapporteret om dødsfald for personer i hverken vaccine-eller placebogrupper. Ingen retssag til dato har haft tilstrækkelig magt til at undersøge dette resultat. En rapport efter Licens (niveau III-bevis) fandt 14 dødsfald midlertidigt relateret til 9,7 millioner doser varicellavaccine; af de fem præsenterede sagsrapporter havde ingen påvist vaccinestamme.48 Der er derfor ingen direkte evidens til støtte for eller tilbagevise en risikoreduktion i varicelladødelighed som følge af anvendelse af varicellavaccine, skønt tilgængelig evidens tyder på, at en reduktion er sandsynlig. Data for forskelle i hospitalsindlæggelsesrater mangler ligeledes.

den beskyttende virkning af varicellavaccine er blevet bestemt i to placebokontrollerede RCT ‘ er hos børn. Estimerede en beskyttende virkning på 100% over ni måneder og 98% over syv år,2627, mens Variset al fandt en beskyttende virkning på 72% over et gennemsnit på 29 måneder.28 en kohortestudie af vaccinerede og uvaccinerede børn under 5 år fandt en vaccineeffektivitet på 83%.42 for RCT ‘ erne var angrebsfrekvensen 0-3% om året sammenlignet med 7-11% om året hos placebo–modtagere, hvilket gav det nødvendige antal til behandling (det antal, der var nødvendigt for at vaccinere for at forhindre et tilfælde af varicella) som 5,5-11,8. Forudsat at der forekommer komplikationer i 1% af varicella-tilfælde,1 antallet, der er nødvendigt for at vaccinere for at forhindre en kompliceret tilfælde af varicella, er derfor 550-1180. Støttende bevis for en lav årlig angrebsrate hos vaccinerede leveres af andre RCT ‘ er til fire år (0,3–3.6%),293049 og prospektive kohortestudier til 19,6 år (0,3–2,8%),313234-414445 inklusive unge og voksne til henholdsvis otte og seks år.36374445 Gennembrudssygdom kan være mere almindelig hos personer, der er seronegative før vaccination.5051 eksponering for skoldkopper og alder under 14 måneder på vaccinationstidspunktet har også vist sig at være risikofaktorer for gennembrudssygdom.30

tetravalente vacciner til forebyggelse af mæslinger, fåresyge, røde hunde og varicella ser ud til at have samme virkning over for varicella som varicellavaccine, der gives separat fra mæslinger/fåresyge / røde hundevaccine (MMR) efter 12-15 måneder (evidensniveau: I,49ii-1,52-54 og II-247).

en bred vifte af vaccinedoser er blevet anvendt i undersøgelser, der undersøger vaccinens effektivitet (tabel 1). En RCT viste ingen forskel i vaccineeffektivitet mellem doser varierende fra 439 til 3625 PFU,29 mens en anden viste nedsat effektivitet under 1260 PFU.28 undersøgelsen, der ikke viste nogen forskel, havde en længere opfølgningsperiode (gennemsnit 4,3 år sammenlignet med 29 og 35 måneder), men var afhængig af selvrapportering af sygdom.29 Limet al viste for nylig, at doser mindre på 501-631 PFU resulterede i gennembrudssygdom mere almindeligt end doser på 7943-10 000 PFU.30

beskyttelse mod skoldkopper tilvejebringes ved en enkelt injektion hos børn uden yderligere forøgelse af beskyttelsen med flere doser (tabel1). Der er ikke foretaget en direkte sammenligning af vaccineeffektiviteten for et versus to injektionsregimer hos unge eller voksne. Tilgængelige data hos unge kommer fra tre prospektive kohortestudier,der bruger en enkelt injektion, 36-38 og en RCT, der bruger to injektioner hos alle deltagere (med forskellige intervaller og doser).46 alle tre undersøgelser fandt bevis for beskyttelse (alle niveau II-2 beviser). Tilsvarende hos voksne indikerer et lille kontrolleret forsøg,at en enkelt injektion giver beskyttelse (niveau II-1 evidens), 43 mens tre prospektive undersøgelser, der giver niveau II-1 og II-2 evidens tyder på, at to injektioner med fire eller otte ugers mellemrum er effektive.44-46

niveauet af VV-antistof seks uger efter vaccination synes at være korreleret med effektivitet til forebyggelse af efterfølgende varicella til 10 år hos børn og unge (niveau II-2 evidens).3238 høje serokonverteringsrater på 94-100% er blevet vist seks til otte uger efter en enkelt VV-vaccination hos børn2628 og to doser hos unge og voksne (niveau i-bevis).4655 et forsøg fra Ndumbeet al antyder, at en enkelt vaccination kan resultere i mindre hyppig serokonversion hos voksne (niveau II-2 bevis).43 dette understøttes af to prospektive kohortestudier, der fandt 79-82% serokonversion efter en dosis hos personer ældre end 12 år sammenlignet med 94-100% efter to doser.3744 varigheden af serokonversion har vist sig at nærme sig 100% i op til seks år hos børn efter en enkelt dosis vaccine,2729 og i to år hos unge og voksne efter to doser (niveau i evidens).46

bivirkninger ved VACCINATION

RCT ‘ er hos børn viser ingen stigning i hyppigheden af feber eller varicellalignende udslæt med varicellavaccination i forhold til placebo (tabel2).262856 en RCT fandt en stigning i lokale reaktioner (mild og godt tolereret) hos vaccinemodtagere,26 mens et andet mindre forsøg ikke fandt nogen forskel.56 Febersatser varierede fra 0% til 36% afhængigt af definitionen af feber og varigheden af opfølgningen. Reaktioner på injektionsstedet forekom hos 7-30%, og mindre end 5% af vaccine-og placebomodtagerne oplevede et mildt, varicellalignende udslæt. RCT ‘ er hos voksne giver lignende resultater.465557 en højere dosis i PFU synes ikke at resultere i en større hyppighed af bivirkninger.212958 kontrollerede forsøg, der sammenligner VVV-vaccine alene med tetravalent MMR-VV, viser heller ingen stigning i bivirkninger.47495256 endelig synes en anden dosis vaccine at forårsage færre reaktioner end den første.314657der er ikke rapporteret om alvorlige bivirkninger i kontrollerede forsøg. Beviserne på niveau III efter licens er modstridende, idet en gennemgang af 89 000 vaccinerede,der tilhører en sundhedsvedligeholdelsesorganisation, ikke fandt nogen alvorlige reaktioner, 59 mens fandt en midlertidigt relateret alvorlig bivirkningsrate på 2,9/100 000 doser.48

overførsel af VARICELLA fra vaccinerede personer til andre

ingen kliniske forsøg har vist overførsel af vaccinerelateret vv mellem immunkompetente individer. En placebokontrolleret RCT fandt serokonversion, men ingen sygdom hos 3/439 placebo-vaccinerede søskende til 465 VV-vaccinemodtagere.26 naturlig infektion eller subklinisk spredning af vaccinevirus kan være forekommet. I et lille kontrolleret forsøg fandt Asano et al. ingen tegn på transmission eller boosting i uvaccinerede seronegative og seropositive tætte kontakter.60 endelig fandt en prospektiv undersøgelse af 37 vaccinerede søskende til 30 kræftpatienter heller ingen tegn på overførsel af varicella.61 der er dog sjældent rapporteret tilfælde af overførsel fra voksne og børn med varicella som udslæt efter vaccination.62-64 Brunell rapporterede for nylig om overførsel af vaccinestammevirus fra et vaccineret barn til deres vaccinerede søskende, hvilket resulterede i milde skoldkopper.65 en rapport efter licens ved hjælp af passive overvågningsmetoder har også fundet meget få tilfælde af mulig overførsel af vaccinestamme (“for det meste ubekræftet af PCR”) (niveau III-bevis).48 selvom det ikke er en komplikation ved vaccination, er der rapporteret om overførsel af vildtypevirus (ikke-vaccinerelateret) gennembrudssygdom mellem vaccinerede søskende (rate 12,2%).36 sygdom var mild i både primære og sekundære tilfælde.der har ikke været kliniske forsøg med VV-vaccination under graviditet. En rapport om utilsigtet administration hos syv gravide kvinder (6-31 ugers svangerskab) beskriver levering af to raske spædbørn med to afsluttede graviditeter.66 Fra marts 2000 havde varivaks i graviditetsregistret rapporter om 21 forekomster af utilsigtet vaccination under graviditet inklusive disse syv kvinder. Af de 20 prospektivt tilmeldte graviditeter har 16 haft fødselsresultater: 14 graviditeter har resulteret i normale spædbørn, og to har haft spontane aborter (personlig kommunikation, Dr. J SEAD, Centers for Disease Control and Prevention, marts 2000). Der blev ikke rapporteret om tilfælde af medfødt varicella blandt spædbørn på 87 kvinder, der utilsigtet blev vaccineret under graviditet ved hjælp af et passivt overvågningssystem (niveau III-bevis).48 selv om det er sandsynligt, at frekvensen af overførsel af vaccine under graviditet er lavere end for vildtype VV, er der på nuværende tidspunkt utilstrækkelige kliniske data til at bekræfte, om risikoen for vaccination er mindre end risikoen for medfødt varicella-syndrom og varicella fra vildtype VV-infektion under graviditet.

risiko for helvedesild efter VACCINATION

kun en placebokontrolleret RCT har kommenteret risikoen for helvedesild efter vaccination: der blev ikke observeret nogen tilfælde hos hverken placebo-eller vaccinemodtagere efter ni måneder (732 personår).26en enkelt prospektiv kohortestudie af børn har rapporteret om et mildt tilfælde af helvedesild hos en af 854 børn (varighed af opfølgning ukendt).67 andre kohortestudier rapporterer ingen helvedesild i så meget som 19 år 7 måneder eller 3277 personår efter vaccination.33-3539416869 der er dog forekommet isolerede tilfælde hos børn. To milde tilfælde af helvedesild (ingen virus isoleret) blev rapporteret hos raske børn (i alderen 2 og 4 år) efter vaccination med Oka/Merck-vaccine,70 og en hyppighed på 21 tilfælde pr.100 000 personår blev estimeret for Oka/Merck-modtagere til det tidspunkt sammenlignet med en forventet hyppighed på 77 pr. 100 000 personår hos børn i skolealderen efter naturlige skoldkopper. I 1992 anslog hvid, at 14 tilfælde pr.100 000 vaccinerede (alle milde) havde fundet sted over ni års Oka/Merck-vaccination i USA.71 en populationsbaseret undersøgelse over en længere periode fandt en frekvens på 42 pr.100 000 hos uvaccinerede børn (20 pr. 100 000 hos børn under 5 år).72 Senest foreslår US Post-licensure Vaccine Adverse Event Reporting System en sats på 2,6 / 100 000 vaccinedoser fordelt.73

to kohortestudier for voksne har beskrevet forekomsten af helvedesild seks år efter vaccination. Gershon et alvaccinerede 187 varicella modtagelige voksne og rapporterede et tilfælde af dyrelort forårsaget af vildtypevirus efter seks år (1/1122 personår).4474 Levin et rapporterede en sats svarende til den, der forventes i en uvaccineret population for personer over 55 år, der tidligere havde haft varicella og modtaget varicella-immunisering (10/130 vaccinerede eller 1/100 personår).75 i alle tilfælde var sygdommen mild.af interesse forudsagde en nylig artikel ved hjælp af matematisk modellering en stigning på kort til mellemlang sigt efter vaccination, hvis eksponering for varicella er vigtig for at forhindre reaktivering, skønt en reduktion sandsynligvis var på længere sigt (niveau III-bevis).76

der er således rimelig dokumentation for, at der er en reduceret forekomst af helvedesild hos vaccinerede. Bevis fra undersøgelser af leukæmiske vaccinerede støtter denne erklæring.77-79

skift i alder af VARICELLA

der har været en tendens til stigende alder af varicellainfektioner i løbet af de 20 år, der gik forud for brug af VV-vaccine.1780 en teoretisk risiko for varicellavaccination er, at rutinemæssig VV-vaccination hos børn kan øge denne tendens; det er et opadgående skift i resterende varicella-tilfælde, hvilket resulterer i flere voksne varicella med højere komplikationsrater, især hvis immunitet hos vaccinerede ikke er langvarig. Matematiske modeller, der antager eksponering for varicella, spiller en rolle for at opretholde immunitet og forhindre reaktivering af VV, tyder på, at udbredt vaccination af børn under visse betingelser kan resultere i øget helvedesild hos voksne.81 selv om Halloranet al-modellen forudsagde et skift i alderen af de resterende varicella-tilfælde mod ældre personer (med højere komplikationsrater), blev der forudsagt en samlet reduktion i antallet af voksne tilfælde med nedsat total sygelighed og hospitalsindlæggelse.23 en mere udvidet model udviklet af Brissonet al forudsagde også en reduktion i forekomst og sygelighed af varicella.76 der mangler imidlertid i øjeblikket klinisk evidens til støtte for nogle af antagelserne i disse modeller, herunder den rolle, som eksponering for varicella af vildtype og varicellavaccination spiller for opretholdelse af langtidsbeskyttelse mod varicella og dyrepølser hos voksne. Desuden har flere undersøgelser vist, at administration af varicellavaccine øger cellemedieret immunitet mod varicella hos ældre, herunder en nylig RCT af Berger og kolleger.5582-84 hvis udbredt vaccinebrug resulterer i nedsat risiko for eksponering for varicella, kan vaccination af voksne være nyttig ved at øge immuniteten. Dette synspunkt understøttes af Krause og Klinman, der viste reaktivering med fald i faldende antistoftitere efter vaccination.51

DATA om omkostningseffektivitet for VARICELLAVACCINE

ingen kliniske forsøg har undersøgt omkostningseffektiviteten af VV-vaccination hos raske populationer. Simuleringsundersøgelser, der undersøger både samfundsmæssige og sundhedsmæssige omkostninger forbundet med varicella, har alle fundet nettoomkostningsbesparelser med programmer til rutinemæssig VV-vaccination rettet mod børn i alderen 15 måneder.85-90 Lieu og kolleger,87 i en omkostningseffektivitetsundersøgelse ved hjælp af sygeligheds-og dødelighedsdata samt forventede data for vaccinepåvirkning,fandt 23 en besparelse på $US5, 40 for hver dollar, der blev brugt på rutinemæssig vaccination af førskolebørn. Scuffhamet al fandt et afkast på$2,67 og $0,67 for hver investeret dollar med og uden inddragelse af henholdsvis samfundsmæssige omkostninger.89 samtidig administration med MFR-vaccine8586 og yderligere indhentningsvaccination hos børn under 12 år kan være endnu mere omkostningseffektiv.8891

nøjagtighed af historie hos dem med usikker eller negativ historie for varicella er en vigtig determinant for omkostningseffektivitet for VV-vaccination hos ældre forsøgspersoner.9192 i en tværsnitsundersøgelse af børn, hvis klinikere havde bestilt varicella serotesting, fandt Lieu et al., AT for alle børn i alderen 7-8 år og for 9-12-årige med en negativ eller sandsynlig negativ historie med varicella (bestemt ved forældrenes telefonsamtale), formodet vaccination var den mest omkostningseffektive tilgang.93 for 9-12-årige med en usikker historie med varicella var serotesting efterfulgt af vaccination af de negative for VV imidlertid den mest omkostningseffektive tilgang. Serotesting uanset historie viste sig også at være den mest omkostningseffektive strategi for unge, skønt klinisk effektivitet var noget mindre end med en formodet vaccinationsstrategi.91 bevis for stigende seronegativitet hos voksne, der er uafhængige af oprindelseslandet, tyder på en potentiel omkostningsfordel ved vaccinationsprogrammer for voksne i modtagelige populationer.18 Grayet al fandt, at serotestning af voksne sundhedsarbejdere med en negativ eller usikker historie med varicella var den mest omkostningseffektive tilgang til vaccination.94 denne tilgang understøttes også af matematiske modeller9596 og en kohortestudie fra 1998 af amerikanske soldater.92 rutinemæssig prænatal screening med postpartum vaccination af modtagelige kvinder kan også være omkostningsbesparende.97

metodologisk kvalitet af undersøgelser

kvaliteten af evidens i undersøgelser inkluderet i denne analyse var generelt god. Imidlertid blev der identificeret en række metodologiske problemer. Tab af forsøgspersoner fra analysen var undertiden betydeligt, især hvor opfølgningsvarigheden var syv år eller mere. Dette forekom i en RCT27 og flere prospektive kohortestudier.34356869 andre forsøg var afhængige af selvrapportering af VV-sygdom til efterforskere,29464952mens lejlighedsvise undersøgelser kun fulgte vaccinerede, der oprindeligt serokonverterede.27 Den eneste RCT, der undersøgte hyppigheden af helvedesild hos vaccinerede, var baseret på en meget kort opfølgningsperiode.26 disse skævheder kan potentielt resultere i en overestimering af vaccinens effektivitet ved at undervurdere det sande antal tilfælde. Resultaterne på tværs af undersøgelserne var imidlertid konsistente uanset studiedesign eller varighed af opfølgningen, hvilket tyder på en sand effekt.

forsøgspersoner var generelt fra socioøkonomisk baggrund i den øvre middelklasse. 95% af personer under 20 år,der lever i et tempereret klima, 14 generaliserbarheden af resultater er usandsynligt at blive påvirket.

alle omkostningseffektivitetsundersøgelser var baseret på simuleringer. Det vil være nødvendigt at indsamle data fra kliniske forsøg og fra Centre, hvor vaccineanvendelse nu er godkendt, for at bekræfte grundlæggende antagelser om foreslåede modeller for Vaccine-og vildtype-epidemiologi og anslåede omkostninger ved vaccinationsprogrammer. Ingen kliniske forsøg har undersøgt hospitalsindlæggelser eller dødelighed som resultater.