varianter af usikker betydning (Vu’ er) er et aspekt af genetisk test, der ofte ses som en udfordring. Hvordan forklarer jeg dette resultat til min patient? Ændrer dette resultat, hvordan jeg administrerer en patient? Seniorgenetiker Jennifer Schleit beskrev, hvorfor varianter klassificeres som en VUS, og hvad der kan gøres for at fremme omklassificering.

hvad hvis det er en VUS?

klassificeringen af genetiske varianter, baseret på ACMG-retningslinjerne, er normalt en fem-lags ordning, der beskriver mængden og kvaliteten af beviser, der er nødvendige for at klassificere varianten som patogen, sandsynligvis patogen, en variant af usikker betydning (Vu ‘ er), sandsynligvis godartet eller godartet. Hvis klassificeringen af varianten er som en VUS, betyder det, at der på fortolkningstidspunktet ikke var tilstrækkelig dokumentation til at afgøre, om varianten er relateret til sygdom eller ej.

“det kan være, at den pågældende variant er sjælden, men ikke er blevet identificeret hos berørte personer. Eller den identificerede variant kan være en anden mekanisme, end det er kendt for det gen. For eksempel er en sletning i gener, hvor kun forstærkning af funktion er rapporteret. Derfor kan vi ikke være sikre på, om den pågældende variant har nogen klinisk betydning,” sagde Schleit.

hvis varianten er rapporteret hos personer, der er ramt af sygdom, men varianten ses også hos et stort antal raske kontrolindivider, er det ofte vanskeligt at afgøre, om dette repræsenterer reduceret penetrans af varianten, eller om varianten er en almindelig godartet variant, der er identificeret ved klinisk genetisk testning og fejlagtigt tilskrives en fænotype.

“i henhold til ACMG-retningslinjerne bør en VU’ er ikke anvendes i klinisk beslutningstagning. Hvis en patient identificeres for at have en VUS, skal alle kliniske beslutninger være baseret på personlig og familiehistorie og ikke på tilstedeværelsen af VUS,” understregede Schleit.

Schleit understregede endvidere, at ACMG anbefaler at forfølge opfølgningstest for at generere yderligere beviser, der kan muliggøre omklassificering af disse varianter.

“Vi forstår muligvis ikke den kliniske betydning af en variant lige nu, men der er en meget reel mulighed for, at variant er forklaringen for patienten.”

Hvad kan jeg gøre for at hjælpe med omklassificering?

efterhånden som flere beviser bliver tilgængelige, kan varianter omklassificeres.

“patienter med en lignende fænotype kan identificeres med den samme variant. Dette ville være yderligere beviser, der derefter kunne bruges til at understøtte omklassificeringen,” sagde Schleit.

derudover kan familiesegregeringsundersøgelser give dokumentation til støtte for omklassificering.

“også sekventering af normale kohorter fra tidligere uprøvede etniske eller geografiske populationer, færdiggørelse af funktionelle undersøgelser eller yderligere varianter af samme type opdages, kan alle understøtte omklassificering,” listede Schleit.

Schleit sagde, at omklassificering er en samarbejdsproces mellem laboratoriet og klinikeren.”til at begynde med er klinisk information om patienten, herunder detaljeret fænotypeinformation og den relevante familiemedicinske historie, meget vigtig for Klinisk fortolkning,” sagde Schleit.

“det er fordelagtigt at se på familiehistorien for at se, om segregeringsundersøgelser kunne være informative. Er familiehistorien i overensstemmelse med arvstypen for det gen? Er der andre berørte og upåvirkede familiemedlemmer, der kunne testes?, “Schleit opført.

også fjernt beslægtede berørte personer kan give virkelig stærke beviser. Hvis du har personer, der er fætre, og du kan vise, at der er adskillelse mellem de to individer af fænotypen.

en vigtig ting at huske på, når man overvejer familiestudier, er dog sygdomsalderen.

“for eksempel, hvis din patient har en senere sygdom, der manifesterer sig senere i livet, siger i 40 ‘erne eller 50’ erne, er det ikke nyttigt i den situation at teste unge familiemedlemmer, medmindre de viser tegn på sygdommen. Laboratoriet kan identificere VU ‘ erne hos de unge familiemedlemmer, men de kan være for unge til at sige, om de vil udvikle fænotypen. I disse situationer vil test af yngre familiemedlemmer ikke give noget bevis for omklassificering,” beskrev Schleit.

i nogle tilfælde kan der ikke være tilstrækkelig information om selve genet. “Gener af usikker betydning har brug for endnu flere beviser for at demonstrere en sygdomsgenforening. Dette kan komme fra yderligere familier eller fra funktionelle studier mv., “Fortsatte Schleit, men understregede, at omklassificering i mange tilfælde bare ikke er mulig endnu.

” Nogle gange kan det bare være et spørgsmål om at vente. Med tiden kan der opdages nye beviser, der understøtter omklassificering.”

konkrete fordele ved omklassificering til det genetiske samfund: “Gennemsigtighed i rapportering er ekstremt vigtigt”

for at viden kan akkumuleres, er det vigtigt, at Akademia, sundhedsinstitutioner og industri arbejder sammen og går sammen for at få genetiske data rapporteret og funktionelle undersøgelser afsluttet. Schleit giver et eksempel fra JPH2-genet. Varianter i dette gen blev ofte klassificeret som VUSs på grund af en utilstrækkelig forståelse af genets rolle i hjertesygdomme. En nylig rapport, der beskriver adskillelse af jph2-varianter med hypertrofisk kardiomyopati i seks familier, har nu gjort det muligt at klassificere varianter fra VU ‘ er til sandsynligvis patogen og yderligere, til patogen. 1

” i undersøgelsen af Vanninen et al., samarbejdet mellem patientpleje, forskning og det diagnostiske laboratorium gjorde det muligt at kombinere en dybdegående analyse af patienternes og deres familiers kliniske historie med deres genetiske testresultater.”

afslutningsvis mente Schleit, at gennemsigtighed i rapporteringen er ekstremt vigtig for at muliggøre omklassificering.

“Labs skal give detaljerede fortolkninger, der beskriver alle beviser, der blev brugt til at klassificere enhver rapporteret variant(er) eller tekniske begrænsninger, der måtte være inkluderet i testen. På den måde er det lettere at holde øje med nye relevante publikationer til varianten eller genet eller endda kontakte en forsker, der studerer dette gen eller lidelse,” sagde Schleit.

Hvis du er heldig, kan et sådant samarbejde føre til yderligere, klinisk effektive undersøgelser.