Von Paul B. Chapman, MD
25. November 2019

Paul B. Chapman, MD

Für die Behandlung des BRAF-V600-mutierten fortgeschrittenen Melanoms haben wir jetzt drei BRAF / MEK-Inhibitorkombinationen, die von der US-amerikanischen Food and Drug Administration zugelassen sind: Dabrafenib / Trametinib, Vemurafenib / Cobimetinib und Encorafenib / Binimetinib. Obwohl die Toxizitätsprofile für diese Kombinationen etwas unterschiedlich sind, sind die Kombinationen in Bezug auf die Wirksamkeit ziemlich gleichwertig; Die Ansprechraten liegen zwischen 63% und 69%, und die progressionsfreien Überlebensraten nach 18 Monaten liegen zwischen 30% und 40% für jede Kombination.1-4

Wie Melanome Resistenzen gegen diese Therapien entwickeln, ist gut ausgearbeitet. In fast allen Fällen entwickelt das Melanom genetische oder epigenetische Veränderungen, die den ERK-Weg auch in Gegenwart von RAF-Inhibitoren reaktivieren. Am häufigsten führen die Veränderungen entweder zu einer verstärkten RAF-RAF-Dimerisierung (durch Erwerb einer aktivierenden NRAS-Mutation oder Entwicklung einer BRAF V600E-Spleißvariante, die eine RAS-unabhängige Dimerisierung ermöglicht) oder zu einer erhöhten Konzentration von BRAF-mutiertem Protein entweder durch Amplifikation oder Überexpression des Gens.

Unter den drei BRAF / MEK-Inhibitorkombinationen war Dabrafenib / Trametinib die erste, die zugelassen wurde, so dass wir die längste Nachbeobachtungszeit für Patienten mit metastasiertem Melanom haben, die mit dieser Kombination behandelt wurden. Wie in dieser Ausgabe des ASCO-Beitrags beschrieben, haben Robert et al. nun 5-Jahres-Follow-up-Daten zu Patienten veröffentlicht, die mit Dabrafenib / Trametinib behandelt wurden5 und berichteten über ein geschätztes 5-Jahres-progressionsfreies Gesamtüberleben von 19%. Ihre Daten deuten darauf hin, dass ein besseres progressionsfreies Überleben mit einem höheren Alter, niedrigeren Laktatdehydrogenase (LDH) -Spiegeln, weniger als drei Metastasen, einem besseren Leistungsstatus, weiblichem Geschlecht und einer V600E-Mutation verbunden war als mit einer V600K-Mutation. Sie berichteten, dass die 5-Jahres-progressionsfreie Überlebensrate bei Patienten mit normalen LDH-Spiegeln und weniger als drei metastasierten Stellen 31% betrug. Unter den Patienten, die eine radiologische vollständige Reaktion erreichten, war die gute Nachricht, dass das 5-Jahres-progressionsfreie Überleben 49% betrug. Die schlechte Nachricht war, dass trotz keiner radiologisch nachweisbaren Krankheit 51% der Patienten immer noch Melanome hatten, die Resistenzen und Rezidive entwickeln konnten.Dies wirft die Frage auf, ob es jemals sicher ist, die RAF / MEK-Inhibitor-Therapie abzubrechen, selbst bei Patienten, die ein ausgezeichnetes Ansprechen hatten. Eine interessante Untergruppe waren die 88 Patienten mit vollständigem oder teilweisem Ansprechen, die die Behandlung vor dem Fortschreiten der Krankheit aus dem einen oder anderen Grund abbrachen. Leider gab es Follow-up-Informationen über nur 15 dieser Patienten, und so bleibt diese Frage unbeantwortet.

Gefahren von Cross-Trial-Vergleichen

Es ist natürlich zu fragen, wie diese Ergebnisse mit Patienten verglichen werden, die zuvor mit Checkpoint-Inhibitoren behandelt wurden. Es liegen nur begrenzte Daten zum 5-Jahres-Follow-up für die Checkpoint-Inhibitor-Therapie vor, und solche Vergleiche zwischen Studien sind ohnehin mit Validitätsproblemen behaftet. Die KEYNOTE-001-Studie berichtete über ein geschätztes 5-Jahres-progressionsfreies Überleben von 29% bei behandlungsnaiven Patienten, aber das basierte auf wenigen Patienten, die so lange beobachtet wurden.6

Kürzlich berichteten Larkin et al. über das 5-Jahres-Follow-up von CheckMate 067.7 Das 5-Jahres-progressionsfreie Überleben von Patienten mit BRAF-V600-Mutationen, die mit der Kombination Nivolumab / Ipilimumab behandelt wurden, betrug 38% und mit Nivolumab allein 22%. Obwohl 38% ziemlich viel höher ist als die 19%, die im Bericht von Robert et al. zu sehen sind, unterscheiden sich 22% nicht wesentlich von 19%.

Dieses Ergebnis könnte Kliniker zu dem Schluss verleiten, dass das langfristige progressionsfreie Überleben mit der Behandlung mit Dabrafenib / Trametinib der Behandlung mit Nivolumab ähnlich ist, jedoch der Behandlung mit Ipilimumab / Nivolumab unterlegen ist. Solche Cross-Trial-Vergleiche können jedoch nicht als zuverlässig angesehen werden, und eine randomisierte Vergleichsstudie wäre erforderlich, um die relative Wirksamkeit zu bestimmen. Die Gesamtüberlebensdaten sind noch schwieriger zu interpretieren, da die Häufigkeit und Qualität der Behandlung nach dem Fortschreiten der Krankheit variabel waren.

Für einen zuvor unbehandelten Patienten mit einer BRAF-V600E-Mutation können diese Studienergebnisse immer noch nicht die Frage beantworten, ob die Upfront-BRAF / MEK-Inhibitor-Therapie der Upfront-Checkpoint-Inhibitor-Therapie überlegen oder unterlegen ist. Glücklicherweise sind randomisierte Studien im Gange, die zur Beantwortung dieser Frage beitragen sollen. In der Zwischenzeit ist ein Argument für die Upfront-Ipilimumab / Nivolumab-Therapie überlegene 5-Jahres-progressionsfreie Überlebensdaten. Der andere Vorteil einer Ipilimumab / Nivolumab- oder einer Nivolumab-Monotherapie ist die Tatsache, dass Patienten, die ansprechen, die Therapie mit einem geringen Rückfallrisiko abbrechen können. Es ist nicht klar, ob Patienten, die auf eine BRAF / MEK-Inhibitor-Therapie ansprechen, die Therapie sicher abbrechen können. Ein Nachteil der Checkpoint-Inhibitor-Therapie ist die Assoziation mit einigen permanenten Toxizitäten wie Vitiligo und Endokrinopathien (Hypopituitarismus, Hypothyreose, Hypoadrenalismus, Typ-1-Diabetes).

Zukünftige Therapiestrategien

Wie könnten wir in Zukunft die BRAF/MEK-Inhibitor-Therapie verbessern? Eine Strategie besteht darin, intermittierende Dosierungspläne zu testen. In-vitro-Daten haben gezeigt, dass die Hemmung des ERK-Signalwegs schnell zum Verlust der Rückkopplungshemmung von RAS führt.8 Mit erhöhten aktivierten RAS-Spiegeln kommt es zu einer verstärkten RAF-RAF-Dimerbildung, die für unsere aktuellen BRAF-Inhibitoren nicht empfindlich ist. Somit können die nicht abgestorbenen Melanomzellen am Leben bleiben und letztendlich genetische und epigenetische Veränderungen akkumulieren, die zu Resistenzen führen. Es wird angenommen, dass eine intermittierende Dosierung die Rückkopplungshemmung von RAS wiederherstellt, die RAF-Dimerisierung verhindert und somit die Empfindlichkeit gegenüber den Inhibitoren wiederherstellt. Darüber hinaus kann eine intermittierende Dosierung die Verabreichung höherer Dosen von Inhibitoren ermöglichen, was zu einer vollständigeren Hemmung des Signalwegs führt. Obwohl es präklinische Daten gibt, die dieses Konzept unterstützen,fehlen 9 klinische Daten, die diese Strategie unterstützen.Eine weitere Strategie zur Verbesserung der BRAF/MEK-Inhibitor-Therapie ist die Zugabe von Checkpoint-Inhibitoren. Mehrere solcher Studien sind im Gange, obwohl frühe Erfahrungen warnen würden, dass diese Kombinationen mit unerwarteten Toxizitäten verbunden sein können.10

Vorerst klinische Präferenz

Für die meisten Patienten mit BRAF-V600E-Mutationen bevorzuge ich derzeit eine Checkpoint-Inhibitor-Therapie im Voraus, da die Dauerhaftigkeit der Reaktionen es den Patienten ermöglichen kann, die Therapie abzubrechen. Für Patienten, die die mit der Checkpoint-Inhibitor-Therapie verbundenen Toxizitäten nicht vertragen, bestätigen die von Robert et al. berichteten 5-Jahres-Follow-up-Daten für Dabrafenib / Trametinib, dass auch bei BRAF / MEK-Hemmung dauerhafte Vorteile zu beobachten sind, insbesondere bei Patienten mit normalen LDH-Spiegeln und weniger als drei Metastasenstellen. ■

Dr. Chapman ist ein medizinischer Onkologe, der am Memorial Sloan Kettering Cancer Center in New York praktiziert, und Professor für Medizin am Weill Cornell Medical College.

OFFENLEGUNG: Dr. Chapman erhielt Beratungshonorare von Merck, Immunocore, Cell Medica, Scancell und Array sowie Forschungsunterstützung von Pfizer.

1. Dummer R, Ascierto PA, Gogas HJ, et al: Encorafenib plus Binimetinib versus Vemurafenib oder Encorafenib bei Patienten mit BRAF-mutantem Melanom (COLUMBUS): Eine multizentrische, offene, randomisierte Phase-3-Studie. Lancet Oncol 19: 603-615, 2018.

2. Larkin J, Ascierto PA, Dréno B, et al: Kombiniertes Vemurafenib und Cobimetinib bei BRAF-mutiertem Melanom. N Engl J Med 371:1867-1876, 2014.

3. Robert C, Karaszewska B, Schachter J, et al: Verbessertes Gesamtüberleben bei Melanomen mit kombiniertem Dabrafenib und Trametinib. N Engl J Med 372:30-39, 2015.

4. Long GV, Stroyakovskiy D, Gogas H, et al: Dabrafenib und Trametinib versus Dabrafenib und Placebo für Val600 BRAF-mutiertes Melanom: Eine multizentrische, doppelblinde, randomisierte kontrollierte Phase-3-Studie. Lanzette 386: 444-451, 2015.

5. Robert C, Grob JJ, Stroyakovskiy D, et al: Fünf-Jahres-Ergebnisse mit Dabrafenib plus Trametinib bei metastasiertem Melanom. N Engl J Med 381:626-636, 2019.

6. Hamid O, Robert C, Daud A, et al: Fünf-Jahres-Überlebensergebnisse für Patienten mit fortgeschrittenem Melanom, die in KEYNOTE-001 mit Pembrolizumab behandelt wurden. Ann Oncol 30:582-588, 2019.

7. Larkin J, Chiarion-Sileni V, Gonzalez R, et al: Fünf-Jahres-Überleben mit kombiniertem Nivolumab und Ipilimumab bei fortgeschrittenem Melanom. N Engl J Med 381:1535-1546, 2019.

8. Lito P, Pratilas CA, Joseph EW, et al: Die Linderung der tiefgreifenden Rückkopplungshemmung der mitogenen Signalübertragung durch RAF-Inhibitoren dämpft ihre Aktivität bei BRAFV600E-Melanomen. Krebszelle 22: 668-682, 2012.

9. Das Thakur M, Salangsang F, Landman AS, et al: Die Modellierung der Vemurafenib-Resistenz bei Melanomen zeigt eine Strategie zur Vermeidung von Arzneimittelresistenzen. Natur 494: 251-255, 2013.

10. Ribas A, Hodi FS, Callahan M, et al: Hepatotoxizität mit Kombination von Vemurafenib und Ipilimumab. N Engl J Med 368:1365-1366, 2013.