1.1 Allgemeine Informationen

Was ist Methadon?
Wirkungen von Methadon
Pharmakokinetik
Entzugssyndrom
Arzneimittelwechselwirkungen
Sicherheit
Formulierungen

Was ist Methadon?

Methadon ist ein potenter synthetischer Opioid-Agonist, der oral gut resorbiert wird und eine lange, wenn auch variable Plasmahalbwertszeit aufweist. Die Wirkungen von Methadon ähneln qualitativ Morphin und anderen Opioiden.Die meisten Menschen, die Heroin konsumiert haben, werden nur wenige Nebenwirkungen von Methadon erleben. Nach einer stabilen Dosis entwickelt sich die Toleranz, bis kognitive Fähigkeiten und Aufmerksamkeit nicht beeinträchtigt werden. Symptome von Verstopfung, sexueller Dysfunktion und gelegentlich erhöhtem Schwitzen können für die Dauer der MMT weiterhin beunruhigend sein.Methadon ist fettlöslich und bindet an eine Reihe von Körpergeweben, einschließlich Lunge, Nieren, Leber und Milz, so dass die Konzentration von Methadon in diesen Organen viel höher ist als im Blut. Es gibt dann einen ziemlich langsamen Transfer von Methadon zwischen diesen Speichern und dem Blut. Aufgrund seiner guten oralen Bioverfügbarkeit und langen Halbwertszeit wird Methadon in einer oralen Tagesdosis eingenommen.Methadon wird hauptsächlich in der Leber über das Cytochrom-P450-Enzymsystem abgebaut. Etwa 10% des oral verabreichten Methadons werden unverändert ausgeschieden. Der Rest wird metabolisiert und die (hauptsächlich inaktiven) Metaboliten werden über den Urin und die Fäzes ausgeschieden. Methadon wird auch in Schweiß und Speichel ausgeschieden.

Wirkungen von Methadon

Aktionen

• Analgesie
• Sedierung
• Atemdepression
• Euphorie (orales Methadon verursacht weniger Euphorie als intravenöses Heroin)

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Andere Aktionen

• Blutdrucksenkung
• Verengung der Pupillen
• Magen-Darm-Trakt aktionen
  • Reduzierte Magenentleerung
  • Reduzierte Motilität
  • Erhöhter Pylorussphinkterton
  • Erhöhter Tonus des Schließmuskels von Oddi kann zu Gallenkrampf führen
• Hautaktionen
  • Histaminfreisetzung
• Endokrine Wirkungen einschließlich
  • Reduziertes Follikelstimulierendes Hormon
  • Reduziertes Luteinisierendes Hormon
  • Erhöhtes Prolaktin
  • Reduziertes Adreno-Kortiko-Trophisches Hormon
  • Reduziertes Testosteron (Endokrine Funktion kann nach 2-10 Monaten unter Methadon wieder normal werden)
  • Erhöhtes Antidiuretisches Hormon

Nebenwirkungen

• Schlafstörungen
• Übelkeit und Erbrechen
• Verstopfung
• Trockener Mund
• Vermehrtes Schwitzen
• Vasodilatation und Juckreiz
• Menstruationsstörungen bei Frauen
• Gynäkomastie bei Männern
• Sexuelle Dysfunktion einschließlich Impotenz bei Männern
• Flüssigkeitsretention und Gewichtszunahme

Pharmakokinetik

Die Pharmakokinetik von Methadon ist sehr unterschiedlich, aber im Allgemeinen steigen die Blutspiegel nach Einnahme von oralem Methadon etwa 3-4 Stunden an und beginnen dann zu fallen. Der Wirkungseintritt erfolgt etwa 30 Minuten nach der Einnahme. Die scheinbare Halbwertszeit einer einzelnen ersten Dosis beträgt 12 – 18 Stunden mit einem Mittelwert von 15 Stunden. Bei laufender Dosierung verlängert sich die Halbwertszeit von Methadon auf 13 bis 47 Stunden mit einem Mittelwert von 24 Stunden. Diese verlängerte Halbwertszeit trägt dazu bei, dass die Methadon-Blutspiegel in der ersten Woche der täglichen Dosierung weiter ansteigen und zwischen den Dosen relativ langsam abfallen. Methadon erreicht den Steady State im Körper (wobei die Elimination des Arzneimittels der Rate der Arzneimittelverabreichung entspricht) nach einem Zeitraum, der 4-5 Halbwertszeiten oder ungefähr 3-10 Tagen entspricht. Sobald die Stabilisierung erreicht ist, sind die Schwankungen der Blutkonzentrationen relativ gering und eine gute Unterdrückung des Entzugs wird erreicht. Bei einigen können jedoch Schwankungen der Methadonkonzentrationen im letzten Teil des Dosierungsintervalls zum Entzug führen. Wenn Dosiserhöhungen oder Mehrfachdosierungen innerhalb eines Zeitraums von vierundzwanzig Stunden dies nicht verhindern, sollten andere Agonistenersatzbehandlungsansätze wie Buprenorphin in Betracht gezogen werden.

• Wirkungseintritt: 30 Minuten
• Peak-Effekte: ca. 3 Stunden
• Halbwertszeit (in MMT): 24 Stunden
• Zeit bis zur Stabilisierung: 3-10 Tage

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Abbildung 1 – Plasmaspiegel von Methadon während der ersten 3 Tage der Dosierung*

*Preston A (1999) The New Zealand Methadone Briefing. Mit Genehmigung verwendet.

Textversion von Figure1

Die obige Abbildung zeigt die typische relative Plasmakonzentration von Methadon während der ersten drei Tage der Dosierung. Es zeigt, dass die Plasmaspiegel kurz nach der Einnahme der ersten Dosis ansteigen, bei etwa der 3-Stunden-Marke ihren Höhepunkt erreichen und dann auf etwa 25% des Spitzenspiegels bei der 24-Stunden-Marke sinken, wenn die zweite Dosis eingenommen wird. Ein ähnlicher Anstieg der Plasmaspiegel folgt auf die zweite Dosis, jedoch nehmen die Spiegel nach dem Peak um einen geringeren Betrag ab. Ein ähnlicher Anstieg der Plasmaspiegel folgt auch der dritten Dosis nach 48 Stunden, und nach dem Höhepunkt sinken die Plasmaspiegel um einen noch geringeren Prozentsatz.

Entzugssyndrom

Die Anzeichen und Symptome des Opioid-Entzugssyndroms umfassen Reizbarkeit, Angst, Unruhe, Besorgnis, Muskel- und Bauchschmerzen, Schüttelfrost, Übelkeit, Durchfall, Gähnen, Tränenfluss, Piloerektion, Schwitzen, Schnüffeln, Niesen, Rhinorrhoe, allgemeine Schwäche und Schlaflosigkeit. Anzeichen und Symptome beginnen in der Regel zwei bis drei Halbwertszeiten nach der letzten Opioid-Dosis, dh. 36 bis 48 Stunden für Opioide mit langer Halbwertszeit wie Methadon und 6 bis 12 Stunden für Opioide mit kurzer Halbwertszeit wie Heroin und Morphin.Nach dem Absetzen von Heroin erreichen die Symptome innerhalb von 2 bis 4 Tagen ihre maximale Intensität, wobei die meisten offensichtlichen körperlichen Entzugserscheinungen nach 7 Tagen nicht mehr zu beobachten sind. Die Dauer des Methadonentzugs ist länger (5 bis 21 Tage). Auf diese erste oder akute Entzugsphase kann dann eine Periode eines langwierigen Entzugssyndroms folgen. Das protrahierte Syndrom ist durch ein allgemeines Gefühl verminderten Wohlbefindens gekennzeichnet. Während dieser Zeit kann in regelmäßigen Abständen ein starkes Verlangen nach Opioiden auftreten.

Das Opioid-Entzugssyndrom ist selten lebensbedrohlich. Der Abschluss des Entzugs ist jedoch für die meisten Menschen schwierig. Unbehandelte Methadonentzugssymptome können als unangenehmer als Heroinentzug empfunden werden, was die längere Natur des Methadonentzugs widerspiegelt. Zu den Faktoren, bei denen festgestellt wurde, dass sie die Schwere des Entzugs beeinflussen können, gehören die Dauer des Opioidkonsums, die allgemeine körperliche Gesundheit und psychologische Faktoren wie die Gründe für den Entzug und die Angst vor dem Entzug. Buprenorphin scheint einen milderen Entzug zu haben als andere Opioide.
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Arzneimittelwechselwirkungen

Toxizität und Tod resultieren aus Wechselwirkungen zwischen Methadon und anderen Arzneimitteln. Einige Psychopharmaka können die Wirkung von Methadon verstärken, da sie überlappende, additive Wirkungen haben (z. B. Benzodiazepine und Alkohol verstärken die atemdepressiven Wirkungen von Methadon). Andere Arzneimittel interagieren mit Methadon, indem sie den Stoffwechsel beeinflussen (erhöhen oder verringern) (siehe Anhang 1). Arzneimittel, die den Metabolismus von Methadon induzieren, können ein Entzugssyndrom verursachen, wenn sie Patienten verabreicht werden, die Methadon einnehmen. Diese Medikamente sollten bei Methadon-Patienten nach Möglichkeit vermieden werden. Wenn ein Cytochrom-P450-induzierendes Medikament klinisch zur Behandlung einer anderen Erkrankung indiziert ist, suchen Sie einen Facharzt auf. Cytochrom-P450-3A-Inhibitoren können den Metabolismus von Methadon verringern und eine Überdosierung verursachen.
Eine vollständige Liste der Arzneimittel, die mit Methadon interagieren, finden Sie in Anhang 1

Sicherheit

Die langfristigen Nebenwirkungen von Methadon, das oral in kontrollierten Dosen eingenommen wird, sind gering. Methadon schädigt keines der wichtigsten Organe oder Systeme des Körpers, und die auftretenden Nebenwirkungen sind erheblich weniger schädlich als die Risiken des Alkohol-, Tabak- und illegalen Opiatkonsums (siehe Abschnitt 4.1). Die größte Gefahr im Zusammenhang mit Methadon ist das Risiko einer Überdosierung. Dieses Risiko ist besonders hoch zum Zeitpunkt der Induktion zu MMT und wenn Methadon in Kombination mit anderen Beruhigungsmitteln verwendet wird. Der relativ langsame Wirkungseintritt und die lange Halbwertszeit bedeuten, dass eine Überdosierung von Methadon sehr irreführend sein kann und toxische Wirkungen viele Stunden nach der Einnahme lebensbedrohlich werden können. (siehe Abschnitt 4.2). Da der Methadonspiegel während der Einleitung der Behandlung mit aufeinanderfolgenden Dosen progressiv ansteigt, sind die meisten Todesfälle in diesem Zeitraum am dritten oder vierten Behandlungstag aufgetreten.

Formulierungen

Für die Methadon-Erhaltungstherapie stehen in Australien zwei Präparate zur Verfügung:

• Methadon Syrup® von Glaxo Smith Kline. This formulation contains 5 mg/ml methadone hydrochloride, sorbitol, glycerol, ethanol (4.75%), caramel, flavouring, and sodium benzoate.
• Biodone Forte® from McGaw Biomed. This formulation contains 5mg/ml methadone hydrochloride and permicol-red colouring.