Tremelimumab, der CTLA4-Kandidat von AstraZeneca, hat eine Vielzahl klinischer Misserfolge erlitten, die es bisher vom Markt ferngehalten haben. Aber neue Phase-2-Ergebnisse zeigen, dass das Unternehmen in der Lage sein könnte, das Medikament auf eine neue Art und Weise zu verwenden.

Ab zuvor behandelten Leberkrebspatienten auf einer einzigen, 300-mg-Anfangsdosis von Tremelimumab und Follow-up mit PD-L1-Therapie Imfinzi half Patienten leben ein Median 18.7 monate in einer Phase-2-Studie, sagte AstraZeneca vor der virtuellen Jahrestagung der American Society of Clinical Onocolgy (ASCO) an diesem Wochenende.Diese Zahl lag deutlich über den 13,6 Monaten, die Imfinzi allein verzeichnete, oder den 15,1 Monaten, die Tremelimumab allein produzierte. Eine andere Imfinzi-Tremelimumab-Kombination mit einer niedrigeren 75-mg-Dosis von Tremelimumab schnitt in Bezug auf die Verlängerung des Lebens am schlechtesten ab, und zwar um durchschnittlich 11,3 Monate.

Das Regime mit der höheren Tremelimumab-Dosis, kurz T300+ D genannt, führte auch die anderen in Bezug auf die Ansprechrate an. Es zeigte sich ein Nutzen bei 24% der Patienten gegenüber 10, 6% unter Imfinzi-Monotherapie, 7, 2% unter Tremelimumab-Monotherapie und 9, 5% unter der zweiten Kombination.

Die Investoren von AstraZeneca sind es nicht gerade gewohnt, dass Tremelimumab die Leistung eines Regimes verbessert. Die Kombination des Kandidaten plus Imfinzi floppte bekanntlich 2017 in der Phase-3-Mystic-Studie von AstraZeneca und hielt das Duo vom lukrativen Markt für zuvor unbehandelten metastasierten nicht-kleinzelligen Lungenkrebs (NSCLC) fern.

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Aber Tremelimumab ist auch in anderen Indikationen ins Stocken geraten, darunter Blasenkrebs und zuletzt kleinzelliger Lungenkrebs. Und diese Fehltritte haben Branchenbeobachter verwirrt, zumal das CTLA4-Medikament von Bristol Myers Squibb, Yervoy, weiterhin grünes Licht der FDA für mehrere Krebsarten zusammen mit dem PD-1-Medikament Opdivo erhält.Tremelimumab als Primer zu verwenden, ist jedoch „ein anderer Ansatz für die Verabreichung von Tremelimumab als in einigen anderen Studien“, sagte Dave Fredrickson, Executive Vice President und globaler Leiter der Onkologie-Geschäftseinheit von AstraZeneca. Und während die Studie auf der kleinen Seite ist, „sehen wir wirklich gute Hinweise auf Wirksamkeit“, bemerkte er.Die Leistung kann ein gutes Zeichen für die Phase-3-Himalaya-Studie von AstraZeneca sein, die in der zweiten Hälfte dieses Jahres veröffentlicht werden soll, wo der britische Arzneimittelhersteller hofft, dass sein Duo seinen Erfolg wiederholen kann, diesmal bei zuvor unbehandelten Patienten — eine Gruppe, die sich im Laufe der Jahre als schwierig zu behandeln erwiesen hat.Auch diese Studie „verwendet diese einzelne hohe Dosis“ von Tremelimumab, gefolgt von Imfinzi, was die neuesten Daten „potenziell zu einem aussagekräftigen Indikator für das macht, was wir in der größeren Phase 3 hoffentlich sehen werden“, sagte Fredrickson.

Wenn sich Himalaya als erfolgreich erweist, könnte AZ eine Chance auf einen Markt bekommen, der gerade erst seinen ersten Immunonkologie-Player an diesem Freitag mit der FDA-Zulassung von Roches Tecentriq-Avastin-Paarung erhalten hat. Aber die Keytruda-Lenvima-Kombination von Merck, die bereits eine bahnbrechende Therapiebezeichnung trägt, jagt ein eigenes Nicken und untermauerte ihren Fall mit den Gesamtansprechdaten bei ASCO am Wochenende.

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AstraZeneca ist nicht allein bei der Suche nach Möglichkeiten, seine Checkpoint-Medikamente für maximale Wirksamkeit zu sequenzieren. Ein weiterer genau beobachteter ASCO-Datensatz zeigte, dass das Hinzufügen von zwei frühen Zyklen von Platin-Chemo zu Opdivo und Yervoy in First-Line-NSCLC die Ansprechraten im Vergleich zu Opdivo-Yervoy allein dramatisch erhöhen könnte, was zu einem FDA-Startschuss für den Chemo-haltigen Cocktail Anfang dieser Woche führte.Wenn es um die Immunonkologie geht, „wissen wir, dass nicht alle Patienten reagieren, und selbst unter denen, die reagieren, haben einige unzureichende Antworten“, sagte Fredrickson. Und während die richtige Kombination von Medikamenten und die Verwendung von Medikamenten in den richtigen Patientensubtypen von entscheidender Bedeutung sind, sind auch die richtige Dosis, Verabreichung und Sequenzierung dieser Medikamente wichtig.

„Ich denke, Sie sehen Arbeit in all diesen Dimensionen“, sagte er.Vanessa Lucey, Ph.D., Direktorin des Cancer Research Institute Venture Fund und Clinical Accelerator, stimmt zu. „Wenn man sich die Landschaft in allen klinischen Studien ansieht, machen viele dieser Kombinationen, insbesondere mit Chemotherapie, diese verschiedenen Iterationen“, sagte sie letzte Woche im FiercePharma ASCO Preview Webinar. „Hoffentlich wird es in Zukunft einige Datensätze geben, die sich dazu eignen, vielleicht herauszufinden, was BMS gezeigt hat … aber in verschiedenen Tumortypen.“