Die Nemaline Myopathie ist eine Erkrankung, die durch proximale Muskelschwäche, verzögerte motorische Meilensteine und gelegentlich Ateminsuffizienz und Ernährungsprobleme gekennzeichnet ist (Sewry, Laitila und Wallgren-Pettersson 2019). Der Zustand wird durch Muskelbiopsie identifiziert, die ausgeprägte stabförmige Strukturen in Muskelzellen zeigt (Conen, Murphy und Donohue 1963; Shy et al. 1963). Es gibt ein breites Spektrum an Schweregraden und klassisch wurden die Patienten in 6 Gruppen eingeteilt; „Schwer“ mit neonataler respiratorischer Insuffizienz, Kontrakturen oder fehlender Bewegung, „Intermediär“ mit einem weniger schweren neonatalen Verlauf, aber Unfähigkeit, im Kindesalter eine Geh- oder Atmungsunabhängigkeit zu erreichen, „Typisch“ mit beginnender Schwäche im Säuglingsalter oder in der jungen Kindheit und verzögert, aber erreicht, Meilensteine, „Leichter Beginn im Kindesalter / Jugendalter“ mit minimaler Schwäche und ohne größere Beteiligung der Atemwege, „Beginn bei Erwachsenen“ mit schnell fortschreitender Schwäche im späteren Erwachsenenalter, und eine Gruppe mit der Bezeichnung „Andere“ aufgrund ungewöhnlicher Merkmale, einschließlich ausgeprägter distaler Schwäche, kardiomyopathie, Ophthalmoplegie oder intranukleäre Stäbchenkörper bei mikroskopischer Untersuchung (Wallgren-Pettersson und Laing 2000).

Die mikroskopische Untersuchung von Muskelbiopsien zeigt häufig eine Ansammlung dunkel gefärbter Strukturen, die als Nemalinstäbchen bezeichnet werden. Die elektronenmikroskopische Untersuchung zeigt häufig, dass diese Stäbchen mit abnormalen Z-Scheiben benachbart sind (Sewry, Laitila und Wallgren-Pettersson 2019; Malfatti et al. 2014).

Muskelzellen, die die klassischen dunklen „Nemalinstäbe“ in einigen verschiedenen Arten von Flecken aufweisen.

Unser Labor ist daran interessiert, DNA- und Muskelgewebeproben von Personen mit nemaliner Myopathie zu untersuchen, um weitere Einblicke in die genetischen Ursachen ihres Zustands zu erhalten. Die Identifizierung dieser Gene könnte einen direkten klinischen Nutzen für Patienten und ihre Familien haben, indem spezifische diagnostische Tests wie Trägererkennung und Pränataldiagnostik ermöglicht werden. Darüber hinaus wird das Verständnis der genetischen Ursachen der Nemalin-Myopathie unser Verständnis der Muskelbiologie verbessern und Einblicke in die zukünftige Entwicklung spezifischer Behandlungen und Therapien geben.

Genetik

Das Verständnis der genetischen Ätiologie von NM entwickelt sich weiter. Bis zu diesem Zeitpunkt wurden 12 Gene mit nemaliner Myopathie in Verbindung gebracht (ACTA1, CFL2, KBTBD13, KHLH40, KHLH41, LMOD3, MYBN, NEB, TNNT1, TNNT3, TPM2, TPM3). Einige zeigen autosomal-rezessive Vererbung, einige autosomal-dominant (Sewry, Laitila und Wallgren-Pettersson 2019). Mikroskopische Strukturen, die als dünne Filamente bezeichnet werden, sind teilweise für die Bildung von Skelettmuskelfasern verantwortlich. Die oben genannten Gene kodieren für Proteine, die für die Aufrechterhaltung der normalen Funktion dieser dünnen Filamente des Sarkomers, der kontraktilen Einheiten von Muskelzellen, wichtig sind. Wenn die sarkomerische Architektur und Funktion gestört sind, wird die Kraft der Muskelkontraktion verringert, was zu Schwäche führt (Joureau et al. 2018). Es kann schwierig sein, die Schwere der Symptome vorherzusagen, basierend darauf, welches Gen beteiligt ist, aber einige Verbindungen sind aufgetaucht. Eine bestimmte genetische Veränderung in TNNT1, die in der Amish-Population beobachtet wird, verursacht eine deutliche Präsentation mit schwerer früh einsetzender Erkrankung einschließlich Atemversagen (Fox et al. 2018). Darüber hinaus sind Veränderungen in KBTBD13 mit einer abnormalen Langsamkeit von Bewegungen und Kernen verbunden zusätzlich zu Stäben, die bei der Muskelbiopsie beobachtet wurden (Sambuughin et al. 2010).

Forschung

Eines unserer Ziele im Beggs-Labor ist es, zu bestimmen, welche zusätzlichen Gene und Proteine an der Nemalin-Myopathie beteiligt sind. Wir sind auch daran interessiert, die Art der genetischen Veränderung mit den zu erwartenden Symptomen der Nemalin-Myopathie zu verknüpfen (Genotyp-Phänotyp-Korrelation). Wenn Sie Eltern eines Kindes mit nemaliner Myopathie sind, wenn Sie selbst betroffen sind oder wenn Sie der Gesundheitsdienstleister eines Patienten mit nemaliner Myopathie sind, können Sie uns möglicherweise helfen, neue Gene und Proteine zu finden, die mit nemaliner Myopathie assoziiert sind. Mit der großzügigen Hilfe von genügend Kandidatenfamilien können wir möglicherweise Informationen lernen, die uns hoffentlich helfen, diese Störung besser zu verstehen, die Diagnose zu verbessern und neue Behandlungen und therapeutische Methoden zu entwickeln.

Conen, P. E., E. G. Murphy und W. L. Donohue. „Licht- und elektronenmikroskopische Untersuchungen von „Myogranules“ bei einem Kind mit Hypotonie und Muskelschwäche.“ Can Med Assoc J 89 (1963): 983-6.In der Folgezeit entwickelte sich der Film zu einem der erfolgreichsten und erfolgreichsten Serienproduktionen der Welt. „Tnnt1 Nemaline Myopathie: Naturgeschichte und therapeutische Grenze.“ Hum Mol Genet 27, Nr. 18 (2018): 3272-82.

Joureau, B., J. M. de Winter, S. Conijn, S. J. P. Bogaards, I. Kovacevic, A. Kalganov, M. Persson, J. Lindqvist, G. J. M. Stienen, T. C. Irving, W. Ma, M. Yuen, N. F. Clarke, D. E. Rassier, E. Malfatti, N. B. Romero, A. H. Beggs, und C. A. C. Ottenheijm. „Dysfunktionale Sarkomerkontraktilität trägt zur Muskelschwäche bei Acta1-bedingter nemaliner Myopathie (Nem3) bei.“ Ann Neurol 83, Nr. 2 (2018): 269-82.

Malfatti, E., V. L. Lehtokari, J. Bohm, J. M. De Winter, U. Schaffer, B. Estournet, S. Quijano-Roy, S. Monges, F. Lubieniecki, R. Bellance, M. T. Viou, A. Madelaine, B. Wu, A. L. Taratuto, B. Eymard, K. Pelin, M. Fardeau, C. A. Ottenheijm, C. Wallgren-Pettersson, J. Laporte und N. B. Romero. „Muskelhistopathologie bei Nebulin-bedingter nemaliner Myopathie: Ultrastrastrukturelle Befunde korrelierten mit Schweregrad und Genotyp der Erkrankung.“ Acta Neuropathologen 2 (2014): 44.

Morton, S. U., M. Joshi, T. Savic, A. H. Beggs und P. B. Agrawal. „Skelettmuskel-Microrna- und Messenger-Rna-Profiling in Cofilin-2-defizienten Mäusen zeigt eine Dysregulation des Zellzyklus, die die Muskelregeneration behindert.“ PLOS ONE 10, Nr. 4 (2015): e0123829.

Nowak, K. J., G. Ravenscroft, C. Jackaman, A. Filipovska, S. M. Davies, E. M. Lim, S. E. Squire, A. C. Potter, E. Baker, S. Clement, C. A. Sewry, V. Fabian, K. Crawford, J. L. Lessard, L. M. Griffiths, J. M. Papadimitriou, Y. Shen, G. Morahan, A. J. Bakker, K. E. Davies und N. G. Laing. „Rettung von Skelettmuskel-Alpha-Aktin-Null-Mäusen durch kardiales (fetales) Alpha-Aktin.“ J Cell Biol 185, Nr. 5 (2009): 903-15.

Ravenscroft, G., C. Jackaman, S. Bringans, J. M. Papadimitriou, L. M. Griffiths, E. McNamara, A. J. Bakker, K. E. Davies, N. G. Laing, und K. J. Nowak. „Mausmodelle der dominanten Acta1-Krankheit rekapitulieren menschliche Krankheiten und geben Einblicke in Therapien.“ Gehirn 134, Nein. Pt 4 (2011): 1101-15.

Sambuughin, N., K. S. Yau, M. Olive, R. M. Duff, M. Bayarsaikhan, S. Lu, L. Gonzalez-Mera, P. Sivadorai, K. J. Nowak, G. Ravenscroft, F. L. Mastaglia, K. N. North, B. Ilkovski, H. Kremer, M. Lammens, B. G. van Engelen, V. Fabian, P. Lamont, M. R. Davis, N. G. Laing und L. G. Goldfarb. „Dominante Mutationen in Kbtbd13, einem Mitglied der Btb / Kelch-Familie, verursachen eine nemaline Myopathie mit Kernen.“ Am J Hum Genet 87, Nr. 6 (2010): 842-7.

Sewry, C. A., J. M. Laitila und C. Wallgren-Pettersson. „Nemaline Myopathien: Eine aktuelle Ansicht.“ J Muscle Res Cell Motil 40, Nr. 2 (2019): 111-26.

Shy, G. M., W. K. Engel, J. E. Somers und T. Wanko. „Nemaline Myopathie. Eine neue angeborene Myopathie.“ Gehirn 86 (1963): 793-810.

Sztal, T. E., E. A. McKaige, C. Williams, A. A. Ruparelia und R. J. Bryson-Richardson. „Die durch die Aktinmutation ausgelöste genetische Kompensation verhindert die durch den Verlust des Aktinproteins verursachten Muskelschäden.“ PLoS Genet 14, Nr. 2 (2018): e1007212.

Wallgren-Pettersson, C. und N. G. Laing. „Bericht des 70. Internationalen Enmc-Workshops: Nemaline Myopathy, 11.-13.Juni 1999, Naarden, Niederlande.“ Neuromuskuläre Störung 10, Nr. 4-5 (2000): 299-306.

Diese Seite wurde zuletzt am 23.Oktober 2020 aktualisiert.