KLINISCHE PHARMAKOLOGIE

Wirkmechanismus

Reslizumab ist ein Interleukin-5-Antagonist (IgG4, Kappa).IL-5 ist das Hauptzykin, das für das Wachstum und die Differenzierung, Rekrutierung, Aktivierung und das Überleben von Eosinophilen verantwortlich ist. Reslizumab bindet an IL-5 mit einer Dissoziationskonstante von 81 pM und hemmt die Bioaktivität von IL-5, indem es seine Bindung an die Alpha-Kette des IL-5-Rezeptorkomplexes blockiert, der auf der Eosinophilenoberfläche exprimiert wird. Entzündung ist ein wichtiger Bestandteil in der Pathogenese von Asthma. Multiplezelltypen (z. B. Mastzellen, Eosinophile, Neutrophile, Makrophagen, Lymphozyten) und Mediatoren (z. B. Histamin, Eicosanoide, Leukotriene, Zytokine) sind an Entzündungen beteiligt. Reslizumab reduziert durch Hemmung der IL-5-Signalisierung die Produktion und das Überleben von Eosinophilen; Der Mechanismus der Reslizumab-Wirkung bei Asthma wurde jedoch nicht endgültig nachgewiesen.

Pharmakodynamik

In klinischen Studien mit CINQAIR 3 mg/kg wurden nach der ersten Dosis Verringerungen der Eosinophilenzahl im Blut beobachtet, die über 52 Behandlungswochen ohne Anzeichen einer Tachyphylaxie aufrechterhalten wurden. Die mittlere Eosinophilenzahl betrug zu Studienbeginn 696 Zellen/mcL (n=245) bzw. 624 Zellen/mcL (n=244) und betrug 55 Zellen/mcL (92% ige Reduktion, n=212) bzw. 496 Zellen/mcL (21% ige Reduktion, n=212) in Woche 52 für die CINQAIR- bzw. Placebo-Behandlungsgruppe. Eine frühe Eosinophilenreduktion war bei einer Untergruppe von Patienten offensichtlich, deren Blut-Eosinophilenzahl an den Tagen 2-3 beurteilt wurde: 220 Zellen / mcL und 610 / mcLfür CINQAIR (n = 35) und Placebo (n = 32). Eosinophile kehrten bei den mit CINQAIR behandelten Patienten, die eine 90-tägige Follow-up-Untersuchung (n= 35.480 Zellen/mcL) abgeschlossen hatten, etwa 120 Tage nach der letzten Dosis von CINQAIR zum Ausgangswert zurück.

Die Senkung der Eosinophilen im Blut hing mit den Serumspiegeln von Reslizumab zusammen, d. h. bei Probanden mit höheren Serumkonzentrationen von Reslizumab wurde eine stärkere Senkung der Eosinophilen im Blut beobachtet.

Behandlungsbedingte Anti-Reslizumab-Antikörper beeinträchtigten den Eosinophilen-Reduktionseffekt von Reslizumab im Blut nicht.

Pharmakokinetik

Die Pharmakokinetik (PK) von Reslizumab wurde bei gesunden Erwachsenen (n=130), bei Patienten mit Asthma (n=438) und in anderen Patientenpopulationen (n=236) charakterisiert. Die PK-Eigenschaften von Reslizumab waren in diesen Populationen ähnlich. Die interindividuelle Variabilität der Spitzen- und Gesamtexposition betrug ungefähr 20-30%.

Spitzen-Serumkonzentrationen wurden typischerweise am Ende der Infusion beobachtet. Die Reslizumab-Serumkonzentrationen nahmen im Allgemeinen abspitze in einer zweiphasigen Weise. Nach mehrfacher Gabe akkumulierten sich die Serumkonzentrationen von Prolizumab etwa um das 1,5- bis 1,9-fache.

Die systemische Exposition gegenüber Reslizumab schien durch das Vorhandensein von behandlungsergen Anti-Reslizumab-Antikörpern nicht beeinflusst zu werden.

Verteilung

Reslizumab hat ein Verteilungsvolumen von ungefähr 5 Litern, was auf eine minimale Verteilung auf das extravaskuläre Gewebe hindeutet.

Metabolismus

Ähnlich wie andere monoklonale Antikörper wird Reslizumab durch enzymatische Proteolyse in kleine Peptide und Aminosäuren abgebaut. Da Reslizumab an ein lösliches Target bindet, ist nicht zu erwarten, dass es eine Atarget-vermittelte Clearance durchläuft.

Elimination

Die Reslizumab-Clearance betrug etwa 7 ml/Stunde.Reslizumab hat eine Halbwertszeit von etwa 24 Tagen.

Spezifische Populationen

Alter, Rasse und Geschlecht

Populations-PK-Analysen zeigten, dass es keinen signifikanten Effekt von Alter, Rasse oder Geschlecht auf die PK von Reslizumab gab.

Leberfunktionsstörung

Es wurden keine klinischen Studien durchgeführt, um die Auswirkung einer Leberfunktionsstörung auf die PK von Reslizumab zu beurteilen. Die Ergebnisse von Populations-PKanalysen zeigten, dass es keinen signifikanten Unterschied in der PK von Reslizumab zwischen Patienten mit normalen Leberfunktionstests (Gesamtbilirubin kleiner oder gleich der ULN und Aspartataminotransferase kleiner oder gleich der ULN) und leicht erhöhten Leberfunktionstests (Gesamtbilirubinüber der ULN und kleiner oder gleich dem 1,5-fachen der ULN oder AST größer als ULN und Gesamtbilirubin kleiner oder gleich der ULN) gab.

Nierenfunktionsstörung

Es wurden keine klinischen Studien durchgeführt, um die Auswirkungen einer Nierenfunktionsstörung auf die PK von Reslizumab zu beurteilen. Die Ergebnisse der POPULATIONSPK-Analysen zeigten, dass es keinen signifikanten Unterschied in der PK von Serlizumab zwischen Patienten mit normaler Nierenfunktion (geschätzte glomeruläre Filtrationsrate größer oder gleich 90 ml / min / 1,73 m2), leichter Nierenfunktionsstörung (eGFR 60-89 ml / min / 1,73 m2) und mäßiger Nierenfunktionsstörung (eGFR 30-59 ml / min / 1,73 m2) gab.

Arzneimittelwechselwirkungen

In-vitro-Daten deuten darauf hin, dass IL-5 und Reslizumab die Enzymaktivität von CYP1A2, 2B6 oder 3A4 wahrscheinlich beeinflussen.

Mit Reslizumab wurden keine formellen klinischen Wechselwirkungsstudien durchgeführt. Populations-PK-Analysen zeigen, dass die gleichzeitige Anwendung von Leukotrien-Antagonisten oder Kortikosteroiden die PK von Reslizumab nicht beeinflusst.

Klinische Studien

Das Asthma-Entwicklungsprogramm für CINQAIR 3 mg/kg(einmal alle 4 Wochen verabreicht) umfasste 4 randomisierte, doppelblinde, placebokontrollierte Studien (Studien I-IV) mit einer Dauer von 16 bis 52 wochen981 Patienten ab 12 Jahren. Während Patienten im Alter von 12 bis 17 Jahren in diese Studien einbezogen wurden, ist CINQAIR für die Anwendung in dieser Altersgruppe nicht zugelassen . Alle Probanden setzten ihre Hintergrundasthma-Therapie während der gesamten Studiendauer fort.

Studien I und II

Bei den Studien I und II handelte es sich um 52-wöchige Studien an 953 Patienten mit Asthma, die eine Eosinophilenzahl im Blut von mindestens 400/mcL (innerhalb von 3 bis 4 Wochen nach der Dosierung) und mindestens 1 Asthma-Exazerbation, die eine systemische Anwendung von Kortikosteroiden in den letzten 12 Monaten erforderte, aufwiesen. Die Mehrheit der Patienten(82%) erhielt zu Studienbeginn inhalative Kortikosteroide in mittelhoher Dosis plus einen langwirksamen Betaagonisten (ICS/LABA). Erhaltungstherapie orale Kortikosteroide (OCS) (bis zu 10 mg Prednison pro Tag oder Äquivalent) waren erlaubt; 106 (11%) Patienten erhielten zu Studienbeginn OCS. CINQAIR 3 mg/kg einmal alle 4 Wochen in insgesamt 13 Dosen wurde im Vergleich zu Placebo untersucht.

Studie III

Studie III war eine 16-wöchige Studie mit 315 Patienten, bei denen beim Screening (innerhalb von 3 bis 4 Wochen nach der Dosierung) eine Eosinophilenzahl im Blut von mindestens 400/mcL erforderlich war. Wartungs-OCS waren nicht erlaubt. CINQAIR 3 mg /kg oder 0,3 mg/kg einmal alle 4 Wochen für insgesamt 4 Dosen verabreicht wasevaluated im Vergleich zu Placebo. Während 2 Dosen CINQAIR untersucht wurden, ist CINQAIR3 mg/kg die einzige empfohlene Dosis .

Studie IV

Studie IV war eine 16-wöchige Studie mit 496 Patienten, die nicht für den Eosinophilenspiegel zu Studienbeginn ausgewählt wurden (etwa 80% der Patienten hatten eine Screening-Eosinophilenzahl im Blut von weniger als 400/mcL). Wartungs-OCS waren nicht erlaubt. CINQAIR 3 mg / kg einmal verabreichtalle 4 Wochen für insgesamt 4 Dosen wurde im Vergleich zu Placebo ausgewertet.

Die demografischen Merkmale und Basismerkmale dieser 4 Studien sind in Tabelle 1 aufgeführt.

Tabelle 1: Demographics and Baseline Characteristics ofPatients in Asthma Studies

	Study I (N=489)	Study II (N=464)	Study III (N=315)	Study IV (N=496)
Mean age (yr)	47	47	44	45
Female (%)	63	63	58	64
White (%)	73	73	81	67
Duration of asthma, mean (yr)	19	18	20	26
Baseline Pre-bronchodilator FEV1, mean % predicteda	64	69	70	67
Baseline Reversibility, mean % AFEV1 post-SABAa	26	28	25	26
Baseline mean blood eosinophil count/mcLa	660	649	614	280
Mean number of exacerbations in previous year	1.99	1.94	2.03	1.86
Eine Baseline für Lungenfunktion und Eosinophilenzahl ist der Tag der Randomisierung. FEV1=erzwungenes exspiratorisches Volumen in 1 Sekunde; SABA=kurzwirksamer Betaagonist. Alle Patienten mussten eine inhalative Kortikosteroid-Hintergrundtherapie (ICS) erhalten haben und hätten eine beliebige Kombination von Hintergrundtherapien erhalten können (ICS mit oder ohne einen anderen Controller).

Exazerbationen

Der primäre Endpunkt für die Studien I und II war die Häufigkeit von Asthma-Exazerbationen für jeden Patienten während des 52-wöchigen Behandlungszeitraums. Eine Asthma-Exazerbation wurde definiert als eine Verschlechterung von Asthma, die mindestens 1 der folgenden medizinischen Interventionen erforderte:

1. Entweder die Verwendung eines systemischen Kortikosteroids oder eine ≥ 2-fache Erhöhung der Verwendung von ICS für 3 oder mehr Tage und/oder
2. Asthmabedingte Notfallbehandlung, einschließlich mindestens 1 der folgenden: ein außerplanmäßiger Besuch bei ihrem Arzt zur Behandlung mit einem Vernebler oder einer anderen dringenden Behandlung, um eine Verschlechterung der Asthmasymptome zu verhindern; ein Besuch in der Notaufnahme zur Behandlung von Asthma; oder ein asthmabedingter Krankenhausaufenthalt.

Die medizinische Intervention musste mit mindestens 1 der folgenden bestätigt werden: 1) eine Abnahme des erzwungenen Exspirationsvolumens in 1 Sekunde (FEV1) um 20% oder mehr gegenüber dem Ausgangswert, 2) eine Abnahme der maximalen exspiratorischen Flussrate (PEFR) um 30% oder mehr gegenüber dem Ausgangswert an 2 aufeinanderfolgenden Tagen oder 3) Verschlechterung vonSymptome oder andere klinische Anzeichen gemäß ärztlicher Beurteilung des Ereignisses.

In den Studien I und II hatten Patienten, die CINQAIR 3 mg/ kg einmal alle 4 Wochen erhielten, im Vergleich zu Placebo eine signifikante Verringerung der Rate von Allasthma-Exazerbationen (Tabelle 2). Exazerbationen, die die Anwendung eines systemischen Kortikosteroids erfordern (z.(OCS) sowie Exazerbationen infolge eines Krankenhausaufenthalts oder eines Notarztbesuchs wurden jeweils mit CINQAIR 3 mg/kg reduziert.

Tabelle 2: Frequency of Asthma Exacerbations during the52-Week Treatment Period in Patients with Severe Asthma with an EosinophilicPhenotype (Studies I and II)a

	Treatment Arm	Asthma Exacerbation Rate	Rate Ratio (95% CI)
All exacerlations
Study I	CINQAIR 3 mg/kg (n=245)	0.90	0.5 (0.37, 0.67)
	Placebo (n=244)	1.80
Study II	CINQAIR 3 mg/kg (n=232)	0.86	0.41 (0.28, 0.59)
	Placebo (n=232)	2.11
Exacerbations requiring systemic corticosteroid use
Study I	CINQAIR 3 mg/kg (n=245)	0.72	0.45 (0.33, 0.62)
	Placebo (n=244)	1.60
Study II	CINQAIR 3 mg/kg (n=232)	0.65	0.39 (0.27, 0.58)
	Placebo(n=232)	1.66
Exacerbations resulting in a hospitalization AND/OR emergency room visit
Study I	CINQAIR 3 mg/kg (n=245)	0.14	0.66 (0.32, 1.36)
	Placebo(n=244)	0.21
Study II	CINQAIR 3 mg/kg (n=232)	0.03	0.69 (0.29, 1.65)
	Placebo (n=232)	0.05
eine Randomisierte patienten

Der anteil der patienten, die nicht erfahrung anasthma exazerbation während der 52-woche behandlung zeitraum war höher in derCINQAIR 3 mg/kg gruppe (62% und 75%) im vergleich mit 46% bzw. 55%) in den Studien I bzw. Die Zeit bis zur ersten Asthma-Exazerbation war für die Gruppen, die CINQAIR 3 mg/kg erhielten, signifikant länger als für Placebo in beiden Studien I und II. Eine repräsentative Zahl aus Studie I ist nachstehend dargestellt (Abbildung 1). Studie II zeigte ähnliche Ergebnisse.

Abbildung 1: Zeit bis zur ersten Asthmaexazerbation durch die Behandlungsgruppe bei Patienten mit schwerem Asthma mit eosinophilem Phänotyp(Studie I)

Lungenfunktion

Die Wirkung von CINQAIR 3 mg/kg einmal alle 4 Wochen auf FEV1 im Vergleich zu Placebo wurde in allen 4 Studien untersucht(Tabelle 3). FEV1 war der primäre Endpunkt in den 16-wöchigen Lungenfunktionsstudien:Studie III (Abbildung 2) und Studie IV.

Studie III untersuchte auch eine niedrigere Dosis, CINQAIR 0,3 mg/kg, die signifikante, aber numerisch geringere Veränderungen der FEV1- und Eosinophilenreduktion im Vergleich zur 3 mg/kg-Dosis hervorrief. Während 2 Dosen CINQAIR untersucht wurden, ist CINQAIR 3 mg/kg die einzige empfohlene Dosis .

Studie IV war die einzige Studie, in der CINQAIR 3 mg/kg bei Asthma-Patienten getestet wurde, die nicht für Blut-Eosinophile ausgewählt wurden (gemessen 3 bis 4 Wochen vor der Dosierung)., Unterschied zwischen Cinqair und Placebo in der Änderung des FEV1 in Woche 16) und den Eosinophilen zu Studienbeginn wurde nicht beobachtet.

Tabelle 3: Mean Change (95% CI) from Baseline in FEV1 inmL Over 16Weeks (Difference from CINQAIR and Placebo) in Patients with SevereAsthma with an Eosinophilic Phenotype

Study	FEV1 Change in mL
Study I	137 (76, 198)
Study II	93 (30, 155)
Study III	160 (60, 259)
Study IVa	76 (-6,158)
a Study IV studied asthma patients unselectedfor Eosinophile im Blut

Verbesserungen des FEV1 wurden nach 4 Wochen beobachtetdie erste Dosis von CINQAIR für die Studien I und II und blieb bis Woche 52 erhalten.

Abbildung 2: Mittlere Veränderung gegenüber dem Ausgangswert bei stationären FEV1-Patienten mit schwerem Asthma mit eosinophilem Phänotyp (Studie III)

Der Asthma Control Questionnaire-7 (ACQ-7) und der AsthmaQuality of Life Questionnaire (AQLQ) wurden beide in den Studien I, II und III bewertet. Die Ansprechrate für beide Maßnahmen wurde als Verbesserung definiert inscore von 0,5 oder mehr als Schwellenwert über 16 Wochen.