NMDA-Rezeptorantagonisten

NMDA ist ein Rezeptor für den exzitatorischen Neurotransmitter Glutamat, der mit schädlichen peripheren Reizen freigesetzt wird. Die Aktivierung von NMDA-Rezeptoren wurde mit Hyperalgesie, neuropathischen Schmerzen und verminderter Funktionalität von Opioidrezeptoren in Verbindung gebracht. Hyperalgesie und neuropathische Schmerzen sind das Ergebnis einer erhöhten Sensibilisierung der Spinalneuronen, was zu einem erhöhten Schmerzniveau führt. Die verminderte Funktion von Opioidrezeptoren wird durch eine Abnahme der Empfindlichkeit des Opioidrezeptors verursacht. Diese verringerte Empfindlichkeit führt wiederum zu einer Opioidtoleranz, da die Patienten höhere Opioiddosen benötigen, um die gleichen therapeutischen Wirkungen zu erzielen. Daher können NMDA-Antagonisten eine Rolle in diesen Bereichen der Schmerztherapie spielen.

Es stehen mehrere NMDA-Rezeptorantagonisten zur Verfügung: Ketamin, Methadon, Memantin, Amantadin und Dextromethorphan (Tabelle 1). Sie unterscheiden sich jeweils in ihrem Aktivitätsniveau am NMDA-Rezeptor. Ketamin ist ein starker NMDA-Antagonist, während die anderen schwächere NMDA-Rezeptorblocker sind. Der Schweregrad und die Häufigkeit von Nebenwirkungen hängen von der Affinität zum NMDA-Rezeptor ab. Bei Erwachsenen sind Nebenwirkungen von NMDA-Antagonisten hauptsächlich Nebenwirkungen des Zentralnervensystems (ZNS), einschließlich Halluzinationen, Benommenheit, Schwindel, Müdigkeit, Kopfschmerzen, außerkörperliche Empfindungen, Albträume und sensorische Veränderungen. Da Ketamin ein starker NMDA-Antagonist ist, ist es aufgrund einer höheren Inzidenz von Nebenwirkungen, insbesondere Halluzinationen und einem dissoziativen Geisteszustand, weniger verträglich als die anderen Antagonisten.

Ketamin

Ketamin hat sich in mehreren Schmerzsituationen als vorteilhaft erwiesen. In einer klinischen Studie führte die Zugabe von niedrig dosiertem IV-Ketamin zu Opioiden im Vergleich zu Opioiden allein postoperativ nach einer größeren Bauchoperation zu einer besseren Analgesie, weniger Sedierung und einem geringeren Bedarf an Morphin oder ärztlicher Intervention zur Schmerzbehandlung. Eine randomisierte, doppelblinde, placebokontrollierte Crossover-Studie wurde ebenfalls durchgeführt, um frühere Ergebnisse zu bestätigen, die darauf hindeuteten, dass Ketamin bei Krebspatienten, die gegen Morphin resistent waren, wirksam war. Jeder der 10 eingeschlossenen Patienten erhielt Ketamin in einer Dosis von 0, 25 mg / kg, 0.50 mg / kg und Placebo an 3 getrennten Tagen im Abstand von mindestens 2 Tagen zusätzlich zu ihrem Morphin. Die Ergebnisse zeigten, dass Ketamin die Schmerzen bei beiden Dosen im Vergleich zu Placebo signifikant reduzierte. Patienten, die 0,5 mg/kg erhielten, hatten eine bessere analgetische Wirkung als Patienten mit 0,25 mg/kg (P <.05). Signifikante Nebenwirkungen traten bei vier Patienten auf, die Halluzinationen erlebten, und bei zwei Patienten, die ein unangenehmes Gefühl verspürten, das sie als „leeren Kopf“ bezeichneten.“ Die Patienten erhielten Diazepam 1 mg für eine erfolgreiche Umkehrung dieser ZNS-Nebenwirkungen. Die Patienten erlebten bei beiden Ketamindosen eine signifikante Schläfrigkeit, obwohl sie bei der Dosis von 0, 5 mg / kg am stärksten ausgeprägt war (P <.05). In einer prospektiven, multizentrischen, nicht verblindeten, offenen Studie mit 39 Patienten wurde gezeigt, dass die „Burst“ -Ketamininfusion einen signifikanten Effekt auf krebsbedingte Schmerzen bei Patienten hatte, die entweder opioidresistent waren sogar mit dem Zusatz von adjuvanten Analgetika oder intolerant gegenüber den Nebenwirkungen von Opioiden. Burst Ketamine wurde als kurzzeitige (3-5-tägige) subkutane Infusion definiert, die mit einer Anfangsdosis von 100 mg / 24 h begann und dann schrittweise auf 300 mg / 24 h und 500 mg / 24 h eskalierte, wenn die Schmerzen des Patienten anhielten ohne unerträgliche Nebenwirkungen. Die Schmerzlinderung wurde nach Art des Schmerzes (somatisch, viszeral oder neuropathisch) analysiert. Bei Patienten mit mehr als einem Schmerztyp wurde jeder ihrer Schmerzen separat analysiert. Von 43 Schmerzen, die bei 39 Patienten behandelt wurden, zeigten 29 (67%) eine Abnahme von mindestens 50% auf der verbalen Bewertungsskala (0 = keine Schmerzen, 10 = schlimmstmögliche Schmerzen), unterstützt durch eine signifikante Verringerung des Opioidkonsums über 24 Stunden und / oder eine verbesserte Mobilität oder einen verbesserten Funktionsstatus. Zwölf Patienten berichteten über Nebenwirkungen des ZNS, darunter das Gefühl von „Abstand“, Halluzinationen, Schläfrigkeit und Schwindel.

Methadon

Methadon ist ein weiterer NMDA-Antagonist, der bei Opioidresistenz und neuropathischen Schmerzen untersucht wurde. Es hat sich gezeigt, dass es eine gute Option ist, als Ersatz-Opioid bei Patienten zu verwenden, die schlecht kontrolliert sind oder dosislimitierende Nebenwirkungen haben, während sie andere Opioide einnehmen. Bei 80% der Krebspatienten mit unkontrollierten Schmerzen oder signifikanten Nebenwirkungen hat Methadon eine Verringerung der Schmerzen und Nebenwirkungen nach einem Wechsel von Morphin zu Methadon gezeigt.

Methadon hat auch bei Patienten mit refraktären neuropathischen Schmerzen Wirksamkeit gezeigt. In einer doppelblinden, randomisierten, kontrollierten Crossover-Studie, die an 18 Patienten durchgeführt wurde, die nicht auf traditionelle Analgetika für ihre chronischen neuropathischen Schmerzen ansprachen, zeigte 10 mg zweimal täglich orales Methadon eine statistisch signifikante Schmerzlinderung bei maximaler Schmerzintensität (P = .013), durchschnittliche Schmerzintensität (P = .020) und Schmerzlinderung (P = .015) im Vergleich zu Placebo. Methadon bei 5 mg zweimal täglich zeigte auch eine analgetische Verbesserung der maximalen Schmerzintensität und Schmerzlinderung; Es erreichte jedoch keine statistische Signifikanz. Sechs Patienten brachen die Studie aufgrund unerwünschter Ereignisse wie Übelkeit, Erbrechen, Schwindel, Schwitzen und Orientierungslosigkeit mit starken Kopfschmerzen ab. Andere, die die Studie abschlossen, berichteten nur von leichten bis mäßigen Nebenwirkungen. Gagnon et al führten eine Studie mit Methadon zur Behandlung von neuropathischen Schmerzen bei 18 Patienten durch, die entweder keine Opioide gegen ihre Schmerzen erhielten oder aufgrund von Nebenwirkungen, die eine weitere Dosiseskalation verhinderten, eine tägliche Opioiddosis von nicht mehr als 120 mg oralem Morphin erhielten. Die Methadondosen wurden je nach Alter dreimal täglich zwischen 2 mg und 5 mg begonnen und auf eine stabile Dosis titriert, die auf dem klinischen Ansprechen und den Nebenwirkungen beruhte. Methadon 2 mg alle 4 bis 6 Stunden wurde bei Durchbruchschmerzen nach Bedarf zugelassen. Die Patienten wurden im Median 106 Tage (16 bis 466 Tage) nachbeobachtet. Alle Patienten erlebten eine Verbesserung ihrer visuellen Analogskala (VAS; 0-10 cm, wobei 0 = kein Schmerz und 10 = schlimmstmöglicher Schmerz) Schmerzwerte mit Methadonbehandlung. Die durchschnittliche Vorbehandlungs-VAS ± Standardabweichung (SD) betrug 7,7 ± 1,5 cm und verringerte sich auf 1,4 ± 1.7 cm bei Einnahme von Methadon (P <.0001). Neun von 18 (50%) hatten überhaupt keine Schmerzen, während sie eine stabile Dosis Methadon erhielten. Von den 13 Patienten, die Allodynie als Teil ihrer neuropathischen Schmerzen hatten, zeigten 9 (70%) eine vollständige Auflösung (keine klinisch nachweisbare Allodynie) und 4 (30%) eine teilweise Auflösung (Allodynie in <50% der Oberfläche). Von den 8 Patienten, die stechende Schmerzen hatten, berichteten alle 8 (100%) über eine Symptomkontrolle bei einer stabilen Methadondosis. Nebenwirkungen waren leichte Schläfrigkeit und Übelkeit, die vorübergehend war, zusammen mit Verstopfung, die mit Abführmitteln gelöst wurde. Leider ist Methadon aufgrund seiner langen und variablen Halbwertszeit von etwa 8 bis 59 Stunden, der erforderlichen EKG-Überwachung für eine mögliche QTc-Verlängerung und vieler Wechselwirkungen mit anderen QTc-Verlängerungsmitteln häufig schwierig zu verwenden sowie CYP3A4- und CYP2D6-Inhibitoren. Darüber hinaus ist die Opioidumwandlung schwierig, da Methadon mit steigenden Morphindosen an Wirksamkeit zunimmt. Daher kann kein einziges Verhältnis für die äquianalgetische Dosierung zwischen Morphin und Methadon gefunden werden.

Memantin

Andere NMDA-Rezeptorantagonisten wie Memantin, Amantadin und Dextromethorphan haben gemischte Ergebnisse bei neuropathischen Schmerzen gezeigt. Memantin hat ein sicheres Nebenwirkungsprofil und einen schnellen Wirkungseintritt; In einer randomisierten, doppelblinden Crossover-Studie, in der Memantin einer Gruppe von 19 Patienten mit chronischen Schmerzen aufgrund einer Nervenverletzung nach der Operation verabreicht wurde, gab es jedoch keinen Unterschied in der Schmerzreduktion mit Memantin gegenüber Placebo. Darüber hinaus zeigte eine Studie mit Memantin bei Patienten mit HIV-assoziierter sensorischer Neuropathie keine positiven Ergebnisse.

Amantadin

Amantadin ist ein weiteres Medikament, das in klinischen Studien gemischte Ergebnisse gezeigt hat. Eine doppelblinde, randomisierte, placebokontrollierte Studie wurde an 15 Krebspatienten mit chirurgischen neuropathischen Schmerzen durchgeführt. In einer randomisierten Reihenfolge erhielten die Patienten eine 200-mg-Infusion von Amantadin oder Placebo im Abstand von 1 Woche. Spontane und evozierte Schmerzen wurden 48 Stunden vor, während und nach der Behandlung gemessen. Im Durchschnitt gab es eine 85% ige Schmerzreduktion mit Amantadin gegenüber 45% mit Placebo (P = .009) am Ende der Infusion. Beim Vergleich der mittleren Schmerzintensität 48 Stunden vor und nach der Behandlung zeigte Amantadin eine Schmerzreduktion von 31% (P = .006), während das Placebo eine unbedeutende Schmerzreduktion von 6% zeigte (P = .40). Im Gegensatz zu diesen positiven Ergebnissen führten Fukui et al. eine Studie mit Amantadin bei 19 Patienten durch, die auf die konventionellen Behandlungen für neuropathische Schmerzen, einschließlich Antikonvulsiva, Antidepressiva und Nervenblockaden, nicht ansprachen. Die Patienten wurden 1 Woche lang mit oralem Amantadin 100 mg / Tag begonnen und auf 200 mg / Tag titriert. Die Ergebnisse zeigten eine Schmerzreduktion bei nur 2 (10,5%) der 19 Patienten. Bei 52,6% der Patienten traten Nebenwirkungen auf, darunter Mundtrockenheit, Benommenheit, Halluzinationen, Erregung, Reizung, Schwindel, Dyskinesie und Haarausfall.

Dextromethorphan

Dextromethorphan, das häufig in OTC-Hustenmedikamenten vorkommt, wurde auch auf seine Verwendung bei neuropathischen Schmerzen untersucht. In einer placebokontrollierten, doppelblinden, randomisierten Crossover-Studie erhielten 15 Patienten mit neuropathischen Schmerzen 270 mg Dextromethorphan und Placebo in zufälliger Reihenfolge, getrennt durch eine 1-wöchige Auswaschperiode. Die Ergebnisse zeigten eine 30% ige Schmerzreduktion nach einer einzigen Dextromethorphan-Dosis im Vergleich zu Placebo. Nach 1,5 Stunden und 2,5 bis 4 Stunden ab dem Zeitpunkt der Medikation gab es einen statistisch signifikanten Unterschied in der Schmerzreduktion von Dextromethorphan gegenüber Placebo (P <.05 und P <.002). Nebenwirkungen waren Benommenheit, Schläfrigkeit, Sehstörungen und Hitzewallungen; keine waren schwerwiegend.

Da Dextromethorphan über CYP2D6 zum aktiven Metaboliten Dextrorphan metabolisiert wird, wurden auch umfangreiche und schlechte Metabolisierer verglichen. Patienten, die umfangreiche Metabolisierer von Dextromethorphan waren, erlebten eine bessere Analgesie als schlechte Metabolisierer. Es wurde der Schluss gezogen, dass Dextromethorphan Potenzial bei der Behandlung von neuropathischen Schmerzen hat, aber umfangreichere Studien sind erforderlich, um seine Verwendung zu validieren.