Über Oxazolidinone
Übersicht
Die Oxazolidinon-Klasse von Antibiotika ist eine relativ neue Ergänzung der antimikrobiellen Welt und hat sich als besonders nützlich bei der Behandlung von Infektionen durch grampositive Bakterien erwiesen. Die ziemlich einzigartige Wirkungsweise von Oxazolidonen verleiht ihnen eine ausgezeichnete Aktivität gegen grampositive Pathogene wie Staphylococcus aureus, Enterococcus spp. und Streptococcus pneumoniae – alle haben alarmierende Raten antibakterieller Resistenz in klinischen Umgebungen gezeigt. Oxazolidinone haben auch eine bescheidene antibakterielle Aktivität gegen gramnegative Bakterien sowie Mykobakterien gezeigt.
Struktur
Oxazolidinonverbindungen können durch das 2-Oxazolidon in der Struktur identifiziert werden. Die Klasse der Antibiotika enthält im Allgemeinen das 2-Oxazolidon mit einem 4-substituierten Phenylring in der 3-Position:

Geschichte
Antibakterielle Oxazolidinonverbindungen wurden erstmals in den 1980er Jahren von DuPont berichtet und als DuP 105 und DuP 721 bezeichnet. Probleme mit der Toxizität in klinischen Studien am Menschen führten dazu, dass sie in Ungnade fielen. Die Klasse wurde Jahre später erneut besucht und auf höhere Wirksamkeit und Sicherheit untersucht, was zur Entdeckung von zwei vielversprechenden Kandidaten, Eperezolid und Linezolid, führte. Ihre ersten Tests waren in Bezug auf Bioaktivität und Toxizität nahezu identisch, so dass beide in klinische Tests aufgenommen wurden. Linezolid hatte einen kleinen Vorteil, der es ihm ermöglichte, Eperezolid voraus zu sein: Eperezolid müsste dreimal täglich verabreicht werden und Linezolid müsste nur zweimal täglich verabreicht werden. Linezolid war das erste von der FDA zugelassene Oxazolidinon.
In vitro Aktivität und Spektrum
Der vielversprechende Ruf von Oxazolidinonen basiert auf ihrer getesteten und wirksamen Aktivität gegen multiresistente grampositive Bakterien. Es wurde über eine hochwirksame Aktivität gegen Methicillin-resistenten Staphylococcus aureus (MRSA), Methicillin-resistenten Staphylococcus epidermidis (MRSE), Vancomycin-resistenten S. aureus (VISA), Vancomycin-resistenten S. aureus (VRSA) und Vancomycin-resistenten Enterococcus (VRE) berichtet. Oxazolidinone haben eine ausgezeichnete Aktivität gegen Mycobacterium tuberculosis (TB), wobei die MHK90 von Linezolid in klinischen Isolaten von M. tuberculosis nur 0,5 µg / ml beträgt. Die Empfindlichkeit gegenüber Oxazolidinonen erstreckt sich auf andere schnell wachsende Mykobakterien, einschließlich M. fortuitum, biovariant complex, M. mucogenicum und M. Smegmatis group.
Andere Bioaktivität von Interesse umfasst Aktivität gegen gramnegative Erreger Clostridium difficile (C. diff), Bordetella pertussis (Keuchhusten oder Keuchhusten) und Legionella spp., die Erreger der Legionärskrankheit. ,.

Bakterizide Aktivität
Im Allgemeinen wurde festgestellt, dass Oxazolidinone bakteriostatisch sind und eine Aktivität aufweisen, die die bakterielle Replikation stoppt, ohne direkt zum bakteriellen Tod zu führen (bakterizid). In einigen Fällen wurde jedoch festgestellt, dass Oxazolidinone in Abhängigkeit von der Bakterienart bakterizid sind. Linezolid ist im Allgemeinen bakteriostatisch gegen Staphylokokken und Enterokokken, aber bakterizid gegen Streptokokken wie S. pneumoniae.
Wirkmechanismus
Die Oxazolidinone sind eine Klasse von bakteriellen Proteinsynthese-Inhibitoren, aber ihre Einzigartigkeit liegt darin, wie früh im Prozess sie beginnen, die Synthese zu hemmen. Während Tetracycline den Aminoacyl-tRNA-Eintritt blockieren und Makrolide einen vorzeitigen Abbruch verursachen, verhindern Oxazolidinone den Aufbau des Ribosoms. Linezolid und Eperezolid hemmen die Initiierung der ribosomalen Proteinsynthese durch Bindung an die 50S-Untereinheit und blockieren die Bildung des 70S-Initiationskomplexes. Dieser einzigartige Wirkmechanismus verringert die Möglichkeit, dass Zielbakterien eine Kreuzresistenz gegen andere, ähnliche antimikrobielle Mittel entwickeln.
Aktuelle Oxazolidinone
Linezolid
Linezolid hat unglaubliche Erfolge erzielt. Der pharmazeutische Umsatz des Markennamens Zyvox belief sich mehrere Jahre hintereinander auf über 1 Milliarde US-Dollar pro Jahr. Sein breites Antibiotikaspektrum, das in der Lage ist, auf multiresistente Erreger abzuzielen, ist die Grundlage seiner Beliebtheit, insbesondere bei steigenden nosokomialen antimikrobiellen Resistenzen. Darüber hinaus war es 14 Jahre lang das einzige von der FDA zugelassene Oxazolidinon auf dem Pharmamarkt. Es hat eine ausgezeichnete Adsorptionsrate mit einer mittleren Bioverfügbarkeit von 100%. Es hat sehr wenig Giftigkeit und wenige nachteilige Auswirkungen in der Kurzzeitbehandlung.
Tedizolid
Tedizolid ist das zweite Oxazolidinon auf dem Markt, mit noch mehr Wirksamkeit gegen Staphylokokken, Streptokokken und Enterokokken als sein Vorgänger Linezolid. Es behält mehr Wirksamkeit als Linezolid gegen resistente Stämme, und die Selektion arzneimittelresistenter Mutationen war geringer. Die medizinische Welt ist sehr erleichtert, ein weiteres Oxazolidinon zur Bekämpfung multiresistenter bakterieller Infektionen zu haben, da neue antimikrobielle Mittel im Wettrüsten gegen pathogene Resistenzen immer willkommen sind.
Zukünftige Oxazolidinon-Antibiotika
Überlegungen für die Zukunft
Während in den letzten zwei Jahrzehnten viele potenzielle neue Mitglieder der antibakteriellen Oxazolidinon-Arzneimittelfamilie in Betracht gezogen wurden, wurden viele eingestellt, weil entweder die Aktivität nicht im gewünschten therapeutischen Bereich lag, sie eine geringe Löslichkeit aufwiesen oder sich nicht signifikant von dem derzeit verfügbaren Linezolid unterschieden. Andere erfüllten einfach nicht die richtigen Sicherheitsstandards. Die Verwendung von Linezolid wurde von längeren Therapien wie der Behandlung von Tuberkulose (TB) aufgrund der Toxizität, die seine Verwendung auf nur wenige Wochen beschränkt, eingeschränkt. Längerer Gebrauch von Linezolid kann Myelotoxizität, Zytopenie, Neuropathien, Laktatazidose und Rhabdomyolyse verursachen. Der Fokus auf das Screening von Oxazolidinonen auf erhöhte Sicherheit ist ein großer Teil der Erforschung neuer Ergänzungen dieser Antibiotikafamilie. MRX-I ist ein neuartiges Oxazolidinon, das von MicuRx Pharmaceuticals Inc. entwickelt wurde. insbesondere mit Blick auf die Abschwächung der Myelotoxizität und der Monoaminoxidasehemmung. Es hat Erfolg in klinischen Studien ohne unerwünschte Ereignisse gesehen. MRX-I hat eine ausgezeichnete antibakterielle und antimykobakterielle Aktivität gezeigt und Linezolid in seiner Aktivität gegen MRSA sogar übertroffen.
T145
T145 ist ein neuartiges Oxazolidinon, das auf den Fersen von Linezolid entwickelt wurde. Es entspricht der Wirksamkeit von Linezolid in vitro, minimiert jedoch die Selektion arzneimittelresistenter Mutanten. Je weniger arzneimittelresistente Mutanten, desto länger bleibt ein Medikament wirksam und nützlich für das Gesundheitswesen.
AZD5847
AZD5847 verbessert die In-vitro-Aktivität von Linezolid gegen Tuberkulose, sowohl intrazellulär als auch extrazellulär. Diese erhöhte Wirksamkeit könnte die Behandlungszeiten verkürzen. Darüber hinaus hat es additive Effekte mit aktuellen TB-Behandlungen, die es für die Kombinationstherapie einrichten, die üblicherweise bei der Behandlung von TB verwendet wird. TOKU-E News wird weiterhin neue Forschungen zu neuartigen Oxazolidinonen und anderen Antibiotika veröffentlichen.
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