U.S. Pharm. 2008;33(10):56-61.Wegweisende klinische Studien wie die Scandinavian Simvastatin Survival Study (auch bekannt als 4S), die West of Scotland Coronary Prevention Study, die Long-Term Intervention with Pravastatin in Ischemic Disease Trial, die Heart Protection Study und die Cholesterol and Recurrent Events Trial haben den Nutzen von 3-Hydroxy-3-Methyl-Glutaryl-Coenzym-A- (HMG-CoA) -Reduktase-Inhibitoren oder Statinen für die primäre und sekundäre Prävention von Herz-Kreislauf-Erkrankungen verfestigt.1-5 Neuere Studien legen nahe, dass Statine pleiotrope Wirkungen haben, oder in diesem Fall Wirkungen, die über eine bloße Senkung des Cholesterins hinausgehen. Jüngste In-vitro-, In-vivo-, Fallstudien- und epidemiologische Daten deuten darauf hin, dass diese pleiotropen Effekte für die Vorteile von Statinen bei einer Vielzahl von nicht kardialen Erkrankungen wie Krebs, Infektionskrankheiten, Alzheimer-Krankheit (AD), chronisch obstruktive Lungenerkrankung (COPD) und andere Lungenfunktionserkrankungen, kontrastmittelinduzierte Nephropathie (CIN) und polyzystisches Ovarialsyndrom (PCOS). Bisher wurden keine eindeutigen Schlussfolgerungen hinsichtlich des geeigneten Platzes für Statine bei der Behandlung dieser Krankheiten gezogen. Dieser Artikel zielt darauf ab, Apothekenfachleute über die neuesten wissenschaftlichen Daten, die klinische Literatur und die Verwendung von Statinen für diese Erkrankungen aufzuklären.
Pleiotrope Wirkmechanismen
Statine haben nachweislich antiproliferative, entzündungshemmende und immunmodulatorische Wirkungen, verbessern die endotheliale Dysfunktion und verbessern die Verfügbarkeit von Stickoxid (NO).6 Statine hemmen die Umwandlung von HMG-CoA in Mevalonat durch die HMG-CoA-Reduktase, was der geschwindigkeitsbegrenzende Schritt der Cholesterinsynthese ist.7 Diese Hemmung verhindert ferner die Synthese wichtiger nachgeschalteter Isoprenoide wie Farnesylpyrophosphat und Geranylgeranylpyrophosphat, die wichtige Lipidkomponenten für die posttranslationale Modifikation kleiner GTPase-Proteine wie Ras und Rho sind. Diese kleinen Guanosintriphosphat (GTP) –bindenden Proteine haben wichtige Wirkungen auf intrazelluläre Signalwege, die an Krebs, Entzündungen und Immunmodulation beteiligt sind.8
Es wurde viel geforscht, um die entzündungshemmenden Wirkungen von Statinen abzugrenzen. Lee et al zeigten, dass die entzündungshemmende Wirkung von Atorvastatin auf die Hemmung der Isoprenylierung von Ras und Rho zurückzuführen war, was weiter zu einer Hemmung der entzündlichen Signalkaskaden und der Genexpression führte.9 Cho et al. berichteten über eine Hemmung des Kernfaktors Kappa B (NF-kB), was die entzündungshemmenden Wirkungen der Statine erklärt.10 (NF-kB ist ein Transkriptionsfaktor, der an Entzündungen, Infektionsreaktionen, Krebs und Autoimmunerkrankungen beteiligt ist. Es wurde auch gezeigt, dass Statine die Hochregulation der endothelialen NO-Synthase verursachen und die Expression von Hämoxygenase-1, einem Stressreaktionsprotein, induzieren.8 Eine kürzlich durchgeführte Studie zeigte, dass Simvastatin und Fluvastatin die P-Selektin– und E-Selektin–vermittelten Wechselwirkungen zwischen Endothelzellen und Neutrophilen selektiv reduzierten, indem sie die Zelloberflächenexpression von Adhäsionsmolekülen blockierten, die an Entzündungen beteiligt sind.11 Die Statinverabreichung wurde mit der Depletion von peripheren Blutmonozyten in Verbindung gebracht, die eine zentrale Rolle bei der Immunantwort spielen.Es wurde auch gezeigt, dass 12 Statine die Spiegel von Interleukin-6, Tumornekrosefaktor-alpha und Interferon-Gamma senken, die alle mit der Entzündungskaskade assoziiert sind.
Mehrere neuere Studien haben die Antikrebseffekte von Statinen gezeigt. Cho et al berichteten, dass Simvastatin Apoptose in menschlichen Darmkrebszellen induzierte, indem es auf den NF-kB-Weg einwirkte.10 Sie fanden auch heraus, dass Simvastatin die vaskuläre endotheliale Wachstumsfaktor–vermittelte Angiogenese hemmte und Colitis-assoziierten Darmkrebs in einem Mausmodell verhinderte.10 Ein ähnliches Ergebnis wurde in einer Hodgkin-Lymphom (HL) -Zelllinie beobachtet, wo Simvastatin Apoptose in HL-Zellen induzierte und das HL-Tumorwachstum beeinträchtigte.13 Die Antikrebsaktivität von Statinen wurde in Kombination mit dem epidermalen Wachstumsfaktor-Rezeptor–Inhibitor Gefitinib berichtet; Gefitinib plus Lovastatin hat verbesserte zytotoxische Wirkungen gegen Plattenepithelkarzinom, Dickdarmkarzinom, nicht-kleinzelligen Lungenkrebs und Glioblastomzellen gezeigt.7 Es wurde entdeckt, dass Lovastatin und Simvastatin die phagozytische Aktivität von peripheren Blutphagozyten erhöhen; es wird angenommen, dass diese Wirkung eine Rolle bei den immunmodulierenden Wirkungen von Statinen spielt.14
Es wird angenommen, dass die neuroprotektiven Wirkungen der Statine durch ihre entzündungshemmenden Wirkungen auf GTPase-Proteine hervorgerufen werden, aber neuere Daten deuten auf zusätzliche Wirkmechanismen hin. Kam zu dem Schluss, dass die Anwendung von Simvastatin den Ausbruch der Prionenkrankheit bei Mäusen signifikant verzögerte, indem es ein Gesamtgleichgewicht der mikroglialinduzierten Chemokin- und Zytokinaktivität förderte.15 Unabhängig von cholesterinsenkenden Wirkungen verursachte Simvastatin einen Zellzyklusstillstand in der G1 / S-Phase in AD-anfälligen Lymphozyten.Es wurde gezeigt, dass 16 Statine die Produktion von Beta-Amyloid (verantwortlich für die Beta-Amyloid-Plaques von AD) durch Wirkungen auf die Proteinisoprenylierung begrenzen.17 Wie oben erwähnt, gibt es eine Fülle von In-vivo- und In-vitro-Forschungen, die die pleiotropen Wirkungen von Statinen bei Entzündungen, Immunantwort und Proliferation unterstützen, aber die Analyse der klinischen und epidemiologischen Daten hat keinen eindeutigen klinischen Nutzen erbracht.
Statine und spezifische Krankheiten
Krebs: Aufgrund der berichteten antiproliferativen und immunmodulierenden Wirkungen von Statinen haben Forscher vorgeschlagen, dass diese Mittel einen klinischen Nutzen bei Krebs haben könnten. Während erste Fallstudien und epidemiologische Analysen darauf hindeuteten, dass Statine die Inzidenz von Krebs verringerten, kamen mehrere neuere Metaanalysen zu dem Schluss, dass die Verwendung von Statinen nicht mit einem verringerten Krebsrisiko verbunden war.18-20 Einige Forscher haben behauptet, dass diese Schlussfolgerung möglicherweise nicht gültig ist, da die in die Metaanalysen einbezogenen Studien nicht darauf ausgelegt waren, Statine als Krebspräventionsmittel zu bewerten, und das Durchschnittsalter von weniger als 65 Jahren und das Follow-up von weniger als fünf Jahren möglicherweise nicht ausreichten, um einen Unterschied in der Krebsinzidenz zwischen Statinkonsumenten und Nichtkonsumenten festzustellen.19 Eine kürzlich durchgeführte retrospektive Langzeitstudie von Farwell et al. veteranen zeigten ein reduziertes Gesamtkrebsrisiko bei Statinkonsumenten im Vergleich zu Nichtkonsumenten, wobei die signifikanteste Risikoreduktion bei Lungen- und Dickdarmkrebs auftrat.21
Obwohl frühere Metaanalysen das Gesamtrisiko für Krebs jeglicher Art bewerteten, untersuchen viele Studien nun das Risiko für bestimmte Krebsarten. Die am häufigsten vorkommenden Daten wurden über Statine und Brust-, Dickdarm- und Lungenkrebs gesammelt. In einer kürzlich durchgeführten multizentrischen, populationsbasierten Fall-Kontroll–Studie kamen Pocobelli et al. zu dem Schluss, dass die Statinanwendung nicht mit einem verringerten Brustkrebsrisiko verbunden war, stellten jedoch fest, dass die individuelle Anwendung von Fluvastatin mit einem verringerten Brustkrebsrisiko verbunden war (Odds Ratio 0,5, 95% CI 0,3-0,8).22 Interessanterweise ergab eine andere Studie eine Verringerung des Brustkrebsrisikos um 18% bei Patienten, die hydrophobe Statine (Simvastatin, Fluvastatin und Lovastatin) einnahmen, gegenüber keiner Verringerung bei Patienten, die hydrophile Statine einnahmen.23 Dieses Ergebnis wurde in einer Studie bestätigt, in der eine verringerte Krebsinzidenz bei Patienten festgestellt wurde, die hydrophobe im Vergleich zu hydrophilen Statinen einnahmen.24 Diese Ergebnisse veranlassten die Autoren zu der Annahme, dass weitere Studien über die Auswirkungen einzelner Statine auf die Krebsinzidenz gerechtfertigt sein könnten.23,24
Die Verwendung von Statinen bei Darmkrebs wurde in mehreren großen Studien untersucht. Vinogradova et al berichteten, dass eine längere Anwendung von Statinen nicht mit einem verringerten Risiko für Darmkrebs verbunden war (OR 0,94, 95% CI 0,79-1,11).25 Eine Metaanalyse von sechs randomisierten, kontrollierten Studien und drei prospektiven Kohortenstudien ergab keine Hinweise auf ein reduziertes Darmkrebsrisiko, aber die Analyse von neun retrospektiven Fall–Kontroll-Studien zeigte eine 8% ige Risikoreduktion bei Darmkrebs (relatives Risiko 0,92, 95% CI 0,89-0,95). Wenn alle 18 Studien kombiniert wurden, gab es ein statistisch signifikant reduziertes Risiko für Darmkrebs (RR 0,92, 95% CI 0,90-0,95).26 In einer retrospektiven Fall–Kontroll-Analyse von 1.809 Patienten fanden Coogan et al. kein insgesamt reduziertes Darmkrebsrisiko unter Verwendung von Statinen, stellten jedoch eine statistisch signifikante Reduktion des Dickdarmkrebses im Stadium IV bei Patienten fest, die mit Statinen behandelt worden waren (OR 0,49, 95% CI 0,26-0,91).27 Diese Ergebnisse veranlassten die Autoren, zusätzliche Studien vorzuschlagen, da ein Behandlungsvorteil von Statinen auch dann bestehen kann, wenn dies nicht der Fall ist.27
Zusätzlich zu den Ergebnissen von Farwell et al. veteranen stellten fest, dass die Verwendung von Statinen über einen Zeitraum von mehr als sechs Monaten zu einer Verringerung des Lungenkrebsrisikos um 55% führte (OR 0,45, 95% CI 0,42-0,48, P <.01).28 Darüber hinaus wurde dieser Effekt über Alters- und Rassengruppen hinweg beobachtet.28
Die Wirksamkeit von Statinen bei der Verringerung des Krebsrisikos steht noch zur Debatte. Während sich viele Forscher nicht einig sind, ob Statine bei Krebs einen Nutzen bringen, schlagen sie alle die Notwendigkeit randomisierter klinischer Studien vor, um die Rolle von Statinen bei der Prävention und Behandlung von Krebs vollständig aufzuklären. Derzeit werden mehr als 20 klinische Studien durchgeführt, um den Nutzen von Statinen für Krebs zu bewerten.29
Infektionskrankheiten: Die Verwendung von Statinen bei Infektionskrankheiten wurde hauptsächlich bei Sepsis, Lungenentzündung und Influenza untersucht. Eine kürzlich durchgeführte Metaanalyse wies auf einen Nutzen von Statinen bei septischen Patienten hin.30 Falagas et al fanden heraus, dass die Mehrheit der überprüften Studien einen klinisch signifikanten Vorteil von Statinen in Bezug auf die Mortalität bei Patienten mit Bakteriämie oder ambulant erworbener Pneumonie, ein verringertes Risiko für Sepsis und ein verringertes Risiko für Pneumonie nahelegte.30 In einer Literaturübersicht kamen Gao et al. zu dem Schluss, dass es aus zellbasierten Studien, Tiermodellen zur Sepsis und klinischen Beobachtungsstudien Hinweise darauf gibt, dass die Verwendung von Statinen bei septischen Patienten von Vorteil sein könnte.31 Die Autoren beider Studien räumen ein, dass zusätzliche prospektive Studien erforderlich sind, um eine sichere Schlussfolgerung über die Verwendung von Statinen bei Sepsis zu ziehen, aber die aktuellen Beweise können nicht übersehen werden.30,31 Interessanterweise berichteten Yang et al., dass Statine nicht zu einer Erhöhung der 30-Tage-Überlebensrate von septischen asiatischen Patienten führten, die Statinkonsumenten waren, was darauf hindeutet, dass zukünftige Studien Rasse oder ethnische Zugehörigkeit bewerten sollten.32
Eine große abgestimmte Kohortenstudie und zwei separate Fall–Kontroll-Studien fanden kürzlich ein signifikant reduziertes Risiko für den Tod durch Influenza oder Lungenentzündung bei moderat dosierten Statinkonsumenten (Hazard Ratio 0,61, 95% CI 0,41-0,92). Die Studie zeigte auch, dass der statinbedingte Nutzen einer verringerten Mortalität bei diesen Patienten nicht durch eine beobachtete Verringerung des COPD-bedingten Mortalitätsrisikos erklärt wurde.33 Wie bei bakteriellen Infektionen muss die spezifische Schutzfunktion von Statinen bei Influenza mit prospektiven, randomisierten klinischen Studien validiert werden.AD: Es wurde viel darüber diskutiert, welche Rolle Statine bei der Prävention und Behandlung von AD spielen können. In der Alzheimer-cholesterinsenkenden Behandlungsstudie war die Anwendung von Atorvastatin nach sechsmonatiger Behandlung mit einer verbesserten Kognition und einem verbesserten Gedächtnis verbunden, und dieser Nutzen hielt nach einem Jahr an (P = .003).34 Andere retrospektive Studien haben gezeigt, dass Statine eine schützende Wirkung gegen AD haben.35,36 Eine gemeinschaftsbasierte Kohorte von 1.146 afroamerikanischen Probanden wurde auf kognitiven Verfall und Statinkonsum untersucht.37 Der Baseline-Statinkonsum war mit einem geringeren kognitiven Verfall verbunden (P = .0177) und die logistische Regression zeigten eine unsignifikante Reduktion der Demenz mit Statinkonsum (OR 0,32, P = .0673). Bei der Untersuchung der Statinanwendung im Laufe der Zeit war der Nutzen nicht eindeutig, was darauf hindeutet, dass ein signifikanter Vorteil nur bei Patienten bestand, die die Statinanwendung vor der Nachbeobachtung abbrachen, verglichen mit Patienten mit kontinuierlicher Anwendung und Patienten, die nach dem Ausgangswert mit der Anwendung begannen.37 Insgesamt 929 ältere Geistliche, die an der Studie zu religiösen Orden teilnahmen, wurden auf Vorfälle von AD, Veränderungen der kognitiven Funktion und Neuropathologie untersucht. Die Patienten wurden jährlich über einen Zeitraum von bis zu 12 Jahren untersucht. Die Endergebnisse fanden keine Beziehung zwischen Statinen und Incident AD oder Veränderung der globalen Kognition.38 Die Autoren kommentierten, dass ihre Ergebnisse in einer vielfältigeren Population repliziert werden müssen, aber dass die Ergebnisse zu den wachsenden Beweisen für den mangelnden Nutzen von Statinen für AD beitragen.38
Atemwegserkrankungen: Aufgrund ihrer postulierten entzündungshemmenden Wirkung wurden Statine für den Einsatz bei COPD und anderen Lungenerkrankungen mit entzündlichen Schäden untersucht. Eine Veterans Affairs (VA) -Studie zur Bewertung der Wirkung von Statinen auf die Lungenfunktion bei derzeitigen und ehemaligen Rauchern zeigte einen langsameren Rückgang der Lungenfunktion (erzwungenes Exspirationsvolumen in 1 s und erzwungene Vitalkapazität) bei Patienten mit obstruktiver oder restriktiver Atemwegserkrankung, die Statine einnahmen, im Vergleich zu Nichtbenutzern (P <.05).39 Die Studie stellte auch eine Abnahme der atemwegsbedingten Notaufnahmen bei Statinkonsumenten im Vergleich zu Nichtkonsumenten fest (P = .01).39 Alexeeff et al. kamen in der VA Normative Aging Study zu dem Schluss, dass Statine unabhängig von der Rauchgeschichte eine schützende Wirkung auf die Lungenfunktion bei älteren Menschen haben (P <.001).40 Die Abnahmeraten von FVC und FEV1 wurden bei langjährigen und kürzlich unter Statinen stehenden Patienten um mindestens 50% reduziert, verglichen mit denen, die dies nicht taten.40 Eine kürzlich durchgeführte populationsbasierte Analyse in Japan ergab eine statistisch signifikante negative Korrelation mit COPD (r = 0,574, P <.0001), was darauf hindeutet, dass Statine eine positive Wirkung auf die Inzidenz der Mortalität durch COPD haben.41 In einer Studie von Frost et al. gab es ein dramatisch reduziertes Sterberisiko durch COPD bei Statinkonsumenten im Vergleich zu Nichtkonsumenten (HR 0,23, 95% CI 0,13-0,42).33 Bis heute ist die Rolle von Statinen bei COPD und Aufrechterhaltung der Lungenfunktion nicht vollständig definiert, aber neuere Erkenntnisse deuten auf eine signifikante Schutzwirkung hin. Derzeit gibt es mehr als 40 klinische Studien zur Bewertung der Verwendung von Statinen bei Atemwegserkrankungen; Sobald diese Ergebnisse veröffentlicht sind, wird sich ein klareres Bild ergeben.29
CIN: Statine wurden für die Prävention von CIN wegen ihrer Auswirkungen auf das NO-System und Radikalfänger-Aktionen bewertet. Drei Studien haben den Nutzen von präprozeduralen Statinen zur Verringerung der CIN bei Patienten, die sich einer perkutanen Koronarintervention (PCI) unterziehen, validiert. Attallah et al. berichteten in einer Studie mit 250 Patienten, die präprozedurale Statine erhielten, und 752, die dies nicht taten, über eine statistisch signifikante Abnahme des postprozeduralen Serumkreatinins (P = .001), Aufenthaltsdauer (P = .01) und Fälle von akutem Nierenversagen (P = .028) bei Statinbenutzern im Vergleich zu Nichtbenutzern.42 Khanal et al. fanden heraus, dass von 29.409 PCI-Patienten diejenigen, die präprozedural Statine erhielten, eine signifikante Reduktion des CIN aufwiesen (OR 0,87, 95% CI 0,77-0,99, P = .03) im Vergleich zu denen, die keine Statine erhalten.43 Eine Langzeitanalyse der Statinanwendung für CIN ergab, dass statinbehandelte Patienten ein um 90% verringertes CIN-Risiko aufwiesen (P <.0001) und eine bessere postprozedurale Kreatinin-Clearance (P <.0001) und dass das vierjährige ereignisfreie Überleben bei mit Statin behandelten Patienten, die kein CIN entwickelten, besser war (P <.015).44
PCOS: Es wird angenommen, dass Statine aufgrund ihrer positiven Auswirkungen auf Insulin, oxidativen Stress und Entzündungsfaktoren für PCOS von Vorteil sind.45 Mehrere Studien haben die Vorteile von Statinen bei PCOS berichtet. Fanden heraus, dass PCOS-Patienten, die Simvastatin plus ein orales Kontrazeptivum (OC) erhielten, im Vergleich zu denen, die OC allein erhielten, einen verringerten Testosteronspiegel aufwiesen (P = .006), reduzierte Luteinisierungshormon (LH) -Spiegel (P = .02) und ein vermindertes LH–Follikel-stimulierendes Hormon-Verhältnis (P = .02).46 Eine weitere Studie, in der Simvastatin plus ein OK mit OK allein verglichen wurde, ergab, dass Patienten, die die Kombination erhielten, bessere klinische Ergebnisse und biochemische Marker aufwiesen als Patienten, die das OK allein erhielten.47 Basierend auf aktuellen Daten scheinen Statine eine Rolle als Zusatztherapie für PCOS zu spielen.
Rolle des Apothekers
Es gibt eine beträchtliche Menge an Daten über die Wirkmechanismen und pleiotropen Wirkungen von Statinen und ihre Verwendung unter verschiedenen Bedingungen. Da Apotheker oft die am besten zugänglichen Gesundheitsdienstleister für Patienten sind, ist es wichtig, die jüngsten wissenschaftlichen Fortschritte zu verstehen und sich über die neueste klinische Literatur auf dem Laufenden zu halten.
Statine sind nicht mehr nur zur Senkung des Cholesterinspiegels indiziert. Aktuelle Ergebnisse legen nahe, ihre Nützlichkeit für bestimmte Arten von Krebs (Lunge, Brust, Darm); Infektionskrankheiten wie Sepsis, Lungenentzündung und Influenza; COPD und Aufrechterhaltung der Lungenfunktion; CIN; und PCOS. Statine können für Patienten mit diesen Erkrankungen von Vorteil sein, und Apotheker sollten Patienten über ihre angemessene Verwendung aufklären. Es ist ebenso wichtig zu erkennen, dass die aktuellen Ergebnisse keinen klinischen Nutzen für andere Krebsarten oder für AD anzeigen. Apotheker sollten Gesundheitsdienstleister und Patienten über die aktuellen klinischen Daten und die mangelnde Unterstützung für die Verwendung von Statinen unter diesen Bedingungen aufklären, da die ungerechtfertigte Verwendung von Statinen nicht ohne Risiko ist.Der größte Teil der klinischen Literatur, die auf die Auswirkungen von Statinen auf verschiedene nichtkardiale Zustände untersucht wurde, basiert auf retrospektiven Beobachtungsdaten, daher ist es wichtig, sich daran zu erinnern, dass solche Studien eine inhärente Verzerrung aufweisen und dass aus diesen Datensätzen nicht immer eindeutige Schlussfolgerungen gezogen werden können. Gegenwärtig werden mehrere randomisierte, prospektive klinische Studien durchgeführt, um die Wirkung von Statinen auf viele der oben genannten Erkrankungen zu untersuchen. Bis zur Veröffentlichung dieser Ergebnisse kann die genaue Rolle von Statinen bei nicht kardialen Zuständen nicht vollständig bekannt sein.

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