Schlaganfall, von dem mehr als 500 000 Amerikaner pro Jahr betroffen sind, ist die dritthäufigste Todesursache und Krankenhausaufenthalt. In den frühen 1990er Jahren wurden 3 große randomisierte Studien gestartet, um die Hypothese zu testen, dass Thrombolyse mit intravenösem rekombinantem Gewebeplasminogenaktivator (rtPA) bei akutem ischämischem Schlaganfall den Blutfluss wiederherstellen und das Patientenergebnis verbessern könnte. In der Studie des National Institute of Neurological Disorders (NINDS) wurden Patienten mit ischämischen Schlaganfällen innerhalb von 3 Stunden nach Beginn des Schlaganfalls entweder mit 0,9 mg / kg rtPA (Alteplase) oder Placebo behandelt.1 In der European Cooperative Acute Stroke Study (ECASS 1) wurden Patienten zwischen 0 und 6 Stunden nach Beginn mit 1,1 mg/kg rtPA behandelt.2 In unserer Studie, der Thrombolytic Therapy in Acute Ischemic Stroke Study in den USA, wurden Patienten untersucht, die innerhalb von 6 Stunden nach Beginn mit 0, 9 mg / kg behandelt wurden. Diese von Genentech gesponserte Studie sollte gleichzeitig mit der NINDS-Studie durchgeführt werden, um zu bewerten, ob rtPA bei Verabreichung bis zu 6 Stunden nach Beginn der Symptome von Vorteil war. Der signifikante absolute Nutzen von 11% bis 15% zugunsten von rtPA in der NINDS-Studie führte im Juni 1996 zur FDA-Zulassung für Patienten mit akutem ischämischem Schlaganfall, die innerhalb von 3 Stunden nach Beginn der Symptome behandelt wurden. Die Frage, ob ein Patient 3 Stunden nach Beginn mit rtPA >behandelt werden sollte, blieb unbeantwortet.

Die Ziele dieser Phase-II-Studie waren die Beurteilung der Wirksamkeit (gemessen an einem verbesserten klinischen Ergebnis und einer verringerten Infarktgröße) und der relativen Sicherheit von 0, 9 mg / kg rtPA (Alteplase; Genentech, Inc) im Vergleich zu Placebo bei Patienten mit akutem ischämischem Schlaganfall, die zwischen 0 und 6 Stunden nach Beginn des Schlaganfalls behandelt wurden. Dieser Artikel berichtet über die Ergebnisse der 141 Patienten, die zwischen August 1991 und Oktober 1993 an Teil A der Studie teilnahmen.

Probanden und Methoden

Die Studie Thrombolytic Therapy in Acute Ischemic Stroke begann erstmals im August 1991 und sollte zunächst die Wirksamkeit und Sicherheit von intravenösem rtPA (Alteplase) bewerten, das zwischen 0 und 6 Stunden nach Auftreten der Symptome bei Patienten mit akutem ischämischem Schlaganfall verabreicht wurde. Im Oktober 1993 wurde die Einschreibung nach einer Zwischenanalyse aufgrund von Bedenken des Data Monitoring and Safety Board (DMSB) in der 5- bis 6-Stunden-Gruppe eingestellt. Im Dezember 1993 wurde beschlossen, die Studie als separaten „Teil B“ neu zu starten, was ein neues Zeitfenster (0 bis 5 Stunden) und neue Studienendpunkte widerspiegelte. Patienten, die in den ursprünglichen „Teil A“ aufgenommen wurden, wurden zu Analyse- und Berichtszwecken als in einer separaten Studie betrachtet. Das Unternehmen und die Forscher blieben bis Februar 1999, als Teil B der Studie gemeldet wurde, für die Ergebnisse von Patienten in Teil A blind. Die 142 in Teil A eingeschriebenen Patienten werden in diesem Artikel vorgestellt; Die 617 Patienten in Teil B werden in einer separaten Publikation berichtet.3

Dies war eine randomisierte, doppelblinde, multizentrische, placebokontrollierte klinische Studie. Die Einschreibung basierte auf klinischen und CT-Kriterien; Angiographie war nicht erforderlich. Die von Genentech, Inc. gesponserte Studie wurde in 42 Zentren in Nordamerika durchgeführt. Ursprünglich war eine Einschreibung von 150 Patienten pro Behandlungsgruppe für insgesamt 300 Patienten geplant. Alle Ermittler mussten in der National Institutes of Health Stroke Scale (NIHSS) zertifiziert sein,4 gemäß NIH-Richtlinien, durch Verwendung eines Standard-Schulungsvideobandes.5 Patienten wurden randomisiert (1:1) und entweder mit rtPA (0,9 mg / kg) oder einem passenden Placebo behandelt. Alle Patienten oder ihre gesetzlichen Vertreter unterzeichneten eine Einverständniserklärung, die vom Institutional Review Board jedes Studienzentrums genehmigt wurde.

Einschlusskriterien waren Patienten im Alter von 18 bis 79 Jahren, bei denen die klinische Diagnose eines Schlaganfalls mit messbarem neurologischem Defizit gestellt wurde und die das Studienmedikament innerhalb von 6 Stunden nach Auftreten der Symptome erhalten konnten. Vor der Randomisierung war ein CT-Scan erforderlich, der eine intrazerebrale Blutung (ICH) ausschloss. Es gab jedoch keinen Ausschluss für frühe Infarktzeichen im Gebiet der mittleren Hirnarterie. Eine vollständige Liste der Einschluss- und Ausschlusskriterien finden Sie in Tabelle 1.

Die Patienten wurden nach einem zentralen Randomisierungscode unter Verwendung einer blockierten Randomisierung, die nach klinischem Zentrum geschichtet wurde, randomisiert. Niemand vor Ort war sich der Gruppenzuweisungen der Patienten bewusst. Das Studienmedikament bestand aus weißem lyophilisiertem Pulver, das zwischen den Gruppen nicht zu unterscheiden war und mit sterilem Wasser rekonstituiert wurde. Das rekonstituierte Studienmedikament 0.9 mg / kg (insgesamt nicht mehr als 90 mg) wurden als 10% iger intravenöser Bolus über 1 bis 2 Minuten über eine Standleitung verabreicht, gefolgt von einer 60-minütigen Infusion der verbleibenden Dosis. Die Verabreichung von Heparin, oralen Antikoagulanzien, Thrombozytenaggregationshemmern oder anderen hämorheologischen Wirkstoffen war während der ersten 24 Stunden nach Abschluss des Studienmedikaments verboten. Nach 24 Stunden lag die Anwendung von intravenösem Heparin oder anderen Antithrombotika im Ermessen der lokalen Ermittler.Die Schätzung der Stichprobengröße für den primären Endpunkt des NIHSS (eine 4-Punkte-Verbesserung oder vollständige Erholung am Tag 30) basierte auf einem 2-Stichproben-Proportionstest. Es wurde angenommen, dass die Placebogruppe eine Verbesserungsrate von 30% aufwies. Auf der Grundlage dieser Annahme müssten 300 Patienten eine primäre Endpunktrate von 47% in der rtPA-Gruppe mit einem α-Wert von 0, 05 und einer Leistung von 90% nachweisen. Es gab 3 geplante Sicherheits- und Vergeblichkeitsanalysen bei ungefähr 75, 150 und 225 Patienten. Die Studie wurde auf der Grundlage einer vorläufigen Sicherheitsanalyse des DMSB im Oktober 1993 „aufgrund von Sicherheitsbedenken in der 5- bis 6-Stunden-Gruppe“ abgebrochen.“Die Patienten wurden engmaschig auf die Entwicklung neurologischer Symptome oder Blutungskomplikationen überwacht. Ein NIHSS und eine allgemeine körperliche Untersuchung wurden von zertifizierten Prüfern zu Studienbeginn, 120 Minuten, 24 Stunden und 7, 30 und 90 Tage nach Beginn des Studienmedikaments durchgeführt; Barthel-Index, modifizierte Rankin-Skala und Glasgow Outcome Assessments wurden an den Tagen 30 und 90 durchgeführt. Die Vitalfunktionen wurden in den ersten 24 Stunden stündlich ermittelt. Nach Beginn der Studienmedikation wurde der Blutdruck bei <185/110 mm Hg nach einem Behandlungsalgorithmus aufrechterhalten, der bei Bedarf aggressive Maßnahmen beinhaltete. Ein nichtkontrastierender zerebraler CT-Scan wurde zu Studienbeginn, 24 ± 6 Stunden (oder früher bei klinischer Verschlechterung) und 30 ± 7 Tage nach der Infusion des Studienmedikaments zur Beurteilung von ICH, Infarktzeichen und Infarktgröße durchgeführt. Um eine mögliche Entblendung zu vermeiden, wurden die klinischen Untersuchungen nach 30 und 90 Tagen von einer Person durchgeführt, die während der Verabreichung des Studienmedikaments nicht anwesend war und den Patienten in den ersten 24 Stunden nicht sah.

Datenmanagement und -analyse wurden vom Sponsor durchgeführt. Alle Mitarbeiter an jedem Studienort und bei Genentech, die an der Durchführung und Überwachung der Studie beteiligt waren, waren für die Studienmedikamente blind. Die primären Ergebnisvariablen für die Wirksamkeit waren die klinische Verbesserung, gemessen durch eine Abnahme des NIHSS um ≥4 Punkte, oder die vollständige Auflösung der Symptome vom Ausgangswert auf 24 Stunden und vom Ausgangswert auf 30 Tage und das Volumen des Hirninfarkts, gemessen durch CT-Scan am Tag 30. Sekundäre Endpunkte waren die Mortalität am Tag 90 und die funktionelle Erholung an den Tagen 30 und 90, gemessen mit dem Barthel-Index6 und den modifizierten Rankin-Scale-Medianwerten.7 Eine vollständige Liste der Ergebnisvariablen für die Studie ist in Tabelle 2 angegeben.

Obwohl sie nicht Teil der ursprünglichen Studienanalysen waren, wurden für diesen Bericht 2 Post-hoc-Tests zur „vollständigen Wiederherstellung“ hinzugefügt. Dazu gehört der Prozentsatz der Patienten nach 90 Tagen, die (1) einen Barthel-Index-Score von 95 und (2) einen NIHSS-Score von 1 erreichten. Diese Ergebnisse ermöglichen einen direkten Vergleich mit den Ergebnissen der NINDS-Studie, da sie einige der in dieser Studie verwendeten Wirksamkeitsendpunkte waren.1

Zu den Sicherheitsparametern gehörten Gesamtmortalität, asymptomatisches ICH, symptomatisches ICH, tödliches ICH und andere schwerwiegende unerwünschte Ereignisse (SAEs). Die Todesursachen wurden vom örtlichen Ermittler untersucht. Alle Patienten, die starben und irgendeine Art von ICH hatten, wurden vom verblindeten unabhängigen Data Safety Monitoring Board (DMSB) fortlaufend überprüft.

Statistik

Die Daten wurden doppelt eingegeben und mit dem Datenbankmanagementsystem Informix verifiziert. SAS (SAS, Inc)wurde verwendet, um die statistische Analyse durchzuführen. Alle Signifikanztests wurden zweiseitig auf dem Signifikanzniveau von 0,05 durchgeführt. Die Ergebnisse basieren auf der „last observation carried forward“ -Methode, wobei der Tod bei allen Maßnahmen den schlechtesten Ergebniswert aufweist. Unterschiede in den Grundlinienmerkmalen wurden mit t-Tests für kontinuierliche Variablen und dem χ2-Test für Kategorien bestimmt. Die Wirksamkeitsendpunkte wurden unter Verwendung eines 2-Stichproben-Binomialtests getestet, der gegebenenfalls um Baseline-Unterschiede angepasst wurde. Der Unterschied in ICH und SAEs zwischen den Gruppen wurde mit dem Fischer-Exact-Test verglichen.

Ergebnisse

Von August 1991 bis Oktober 1993 wurden insgesamt 142 Patienten an 41 Standorten in Teil A aufgenommen. Die Einschreibung war aufgrund des akuten Zeitfensters und des Mangels an etablierten Schlaganfallteams in den frühen 1990er Jahren langsam. Alle randomisierten Patienten wurden in die Intent-to-Treat (ITT) -Analyse einbezogen. Die Gruppen waren in Bezug auf die Ausgangsmerkmale, einschließlich Alter, prozentualer männlicher Anteil und NIHSS-Ausgangswert (Mittelwert von 13 für beide Gruppen), gut aufeinander abgestimmt (siehe Tabelle 3). Die mittlere Zeit bis zur Behandlung betrug 4 Stunden 17 Minuten unter Placebo und 4 Stunden 24 Minuten unter rtPA. Nur 17% der Placebo-Patienten und 14% der rtPA-Patienten wurden in <3 Stunden behandelt, während 34% der Placebo- und 31% der rtPA-Patienten zwischen 5 und 6 Stunden behandelt wurden. Die Gruppen waren auch in Bezug auf Rauchen, Bluthochdruck, Herzerkrankungen, Vorhofflimmern und früheren Schlaganfall gut aufeinander abgestimmt. Ein signifikant höherer Prozentsatz der Patienten in der Placebogruppe war Diabetiker.

Wirksamkeitsergebnisse

Die Ergebnisse der Wirksamkeitsanalyse für die ITT-Population sind in Tabelle 4 dargestellt. Für die ersten primären Endpunkte (4-Punkt-NIHSS-Verbesserung) hatte ein höherer Prozentsatz der rtPA-Patienten nach 24 Stunden eine 4-Punkt-Verbesserung (Placebo 21%, rtPA 40%; P = 0, 02); dieser frühe Effekt wurde jedoch um 30 Tage umgekehrt, wobei mehr Placebo-Patienten eine 4-Punkte-Verbesserung (75%) im Vergleich zu mit rtPA behandelten Patienten (60%, P = 0, 05) aufwiesen. Am Tag 30 wurde kein Unterschied im CT-Läsionsvolumen beobachtet, wobei beide Gruppen große Variationen zeigten: Placebo 64 ± 74 cm3 versus rtPA 45 ± 54 cm3 (P = 0, 17). Es wurden auch keine Behandlungsvorteile bei einem der geplanten sekundären funktionellen Ergebnisse nach 30 und 90 Tagen beobachtet, wobei Placebo-Patienten tatsächlich einen niedrigeren (besseren) medianen Rankin-Score aufwiesen (siehe Tabelle 4).

Um einen direkten Vergleich mit den Ergebnissen der NINDS rtPA-Studie zu ermöglichen, wurden mehrere „excellent Recovery“ (Scores von 0 und 1) Post-hoc-Analysen durchgeführt.1 In diesen Tests hatte ein höherer Prozentsatz der rtPA-Patienten ein ausgezeichnetes Ergebnis am NIHSS am Tag 30 (Placebo 20%, rtPA 36%; P = 0,04 durch unkorrigierten Post-hoc-Test), aber nicht am Tag 90. Dies, zusammen mit den 24-Stunden-4-Punkt-NIHSS-Befunden, legt nahe, dass die rtPA-Behandlung eine höhere Anzahl von Fällen mit frühen, dramatischen neurologischen Erholungen hervorruft. Im Gegensatz dazu wurde bei den Post-hoc-Funktionsergebnisbewertungen „excellent Recovery“ unter Verwendung des Barthel-Index kein Nutzen gesehen. Da die Studie jedoch nicht in der Lage war, Unterschiede bei diesen „Excellent Recovery“ -Variablen zu erkennen, können diese Ergebnisse einen Typ-II-Fehler widerspiegeln.

SAE s für die ITT-Population sind in Tabelle 4 dargestellt. Das Auftreten von ICH wurde durch einen CT-Scan nach 24 ± 6 Stunden bestimmt, obwohl jedes ICH, das durch wiederholtes CT innerhalb der ersten 10 Tage nachgewiesen wurde, ebenfalls eingeschlossen war. Die Bestimmung, ob die ICH asymptomatisch oder symptomatisch war, erfolgte durch den lokalen Principal Investigator, der für die Behandlungsgruppe verblindet war. Die Behandlung mit rtPA erhöhte die Rate sowohl der asymptomatischen als auch der symptomatischen ICH: asymptomatisch 4, 3% gegenüber 12, 7, symptomatisch 0, 0% gegenüber 11, 3%. Die Mortalitätsrate nach 30 und 90 Tagen war in der rtPA-Gruppe signifikant höher: 30 Tage, 4, 2% unter Placebo, 18, 3% unter rtPA (P = 0, 008); 90 Tage, 7, 0% unter Placebo, 22, 5% unter rtPA (P = 0, 009; siehe Tabelle 4).Die Studie wurde vom DMSB wegen Sicherheitsbedenken in der 5- bis 6-Stunden-Gruppe abgebrochen. Tabelle 5 enthält die Ergebnisse für die 5- bis 6-Stunden-Untergruppe der Patienten. Die Rate der symptomatischen ICH und die 30- und 90-Tage-Mortalitätsraten waren unter rtPA-Behandlung höher als unter Placebo, und die Raten in der 5- bis 6-Stunden-rtPA-Gruppe waren höher als die entsprechenden rtPA-Raten in der Studie insgesamt. Diese erhöhten SAE-Ergebnisse in der 5- bis 6-Stunden-rtPA-Gruppe könnten jedoch durch ein Ausgangsungleichgewicht in der Anzahl der Patienten mit schweren Schlaganfällen verwechselt worden sein. In der 5- bis 6-Stunden-Gruppe hatten nur 8% (2/24) der Placebo-Patienten zu Studienbeginn ein NIHSS >20 im Vergleich zu 23% (5/22) der rtPA-Patienten (P<0, 05). In der Studie insgesamt hatten Patienten mit einem NIHSS von >20 erhöhte ICH-Raten und sehr schlechte Ergebnisse (siehe Tabelle 6). Bei Patienten mit einem NIHSS >20 gab es eine symptomatische ICH-Rate von 38% und eine 90-Tage-Mortalitätsrate von 100% unter rtPA-Behandlung. Wenn die 5- bis 6-Stunden-Patienten ausgeschlossen sind, beträgt die symptomatische ICH-Rate bei den verbleibenden 0- bis 5-Stunden-Patienten 8,2%.

Diskussion

Diese Studie fand keinen Nutzen einer intravenösen rtPA-Therapie für Patienten mit ischämischem Schlaganfall, wenn die Behandlung zwischen 0 und 6 Stunden nach Beginn der Symptome begonnen wurde. Bei den geplanten primären oder sekundären neurologischen und funktionellen Ergebnissen nach 30 und 90 Tagen gab es entweder keine Unterschiede zwischen den Gruppen oder die Placebogruppe erholte sich besser. Da die Studie abgebrochen wurde, bevor die geplante Anzahl von Patienten aufgenommen wurde, können diese Wirksamkeitsergebnisse durch die geringe Anzahl von Patienten, die einen Typ-II-Fehler verursachen, verfälscht werden. Die Behandlung mit rtPA war mit einem deutlichen Anstieg der Rate der symptomatischen ICH und der Mortalität verbunden. Da jedoch <15% der Patienten in dieser Studie innerhalb von 3 Stunden mit rtPA behandelt wurden, gelten diese Ergebnisse nur für Patienten, die über das von der FDA zugelassene 3-Stunden-Fenster hinaus behandelt wurden. Es gibt einige Hinweise darauf, dass eine höhere Anzahl von Patienten eine große frühe Verbesserung mit rtPA erfahren, dass der Prozentsatz der Patienten mit einer ausgezeichneten Erholung auf dem NIHSS (Score von 0 oder 1) war am Tag 30 mit rtPA Behandlung signifikant höher. Dieser positive Effekt wurde jedoch durch die erhöhten symptomatischen ICH- und Mortalitätsraten in der Gesamtpopulation unter rtPA-Behandlung aufgewogen (siehe Abbildung 1).Der Vergleich der Ergebnisse dieser Studie mit der NINDS under 3 hour rtPA-Studie zeigt, dass Patienten in unserer Studie mildere Schlaganfälle hatten, mit einem medianen NIHSS-Score von 11 im Vergleich zu 14 in der NINDS-Studie. Dies erklärt wahrscheinlich die niedrigere Sterblichkeitsrate in der Placebogruppe in unserer Studie (7% gegenüber 21% in der NINDS-Studie). Die spontanen Erholungsraten in den Placebogruppen waren in unserer Studie im Vergleich zur NINDS-Studie etwas höher; zB Barthel-Index >95 49% versus 38% nach 3 Monaten. Der Vergleich der mit rtPA behandelten Gruppen in den 2 Studien zeigt, dass die Rate der symptomatischen ICH in unserer Studie fast doppelt so hoch war (11% im Vergleich zu 6% in der NINDS-Studie), während die Mortalität in unserer Studie etwas höher war (23% gegenüber 18%). Die Tatsache, dass unsere Studie Patienten mit milderen Schlaganfall beteiligt sind, können diese Ergebnisse verwirren: Wenn wir Patienten mit schwereren Schlaganfall hatten, ist es möglich, dass unsere symptomatische ICH-Rate noch höher gewesen sein könnte. Der Hauptunterschied zwischen den Studien war die Behandlungszeit, wobei nur 15% der Patienten in unserer Studie rtPA in <3 Stunden erhielten.

Unsere Studie wurde 1993 abgeschlossen, und die Ergebnisse sind bis zu diesem Jahr unbekannt geblieben. Als solches bietet es die Möglichkeit zu sehen, wie sich die Methodik von Schlaganfallstudien in den letzten zehn Jahren verändert hat. In den frühen 1990er Jahren verwendeten viele Schlaganfallstudien eine 4-Punkt-Änderung des NIHSS als primären Endpunkt. In den Leistungsberechnungen für diese Studie wurde geschätzt, dass ungefähr 30% der Placebo-Patienten dieses Erholungsniveau erreichen würden. Wie unsere Studie jedoch zeigt, erreicht ein viel höherer Prozentsatz der Patienten spontan diesen Grad der Besserung, wobei 75% unserer Placebogruppe diese Kriterien nach 30 Tagen erfüllen. Diese hohe spontane Wiederherstellungsrate führt wahrscheinlich zu einem Typ-II-Fehler, es sei denn, es wird eine zu hohe Anzahl von Patienten in einer Studie verwendet. Unsere Studie zeigt auch, dass der Zeitpunkt des Wirksamkeitsendpunkts ebenfalls wichtig ist. Unter Verwendung des NIHSS ≥4-Punkt-Verbesserungskriteriums fanden wir einen Vorteil zugunsten von rtPA nach 24 Stunden; Ein signifikanter negativer Behandlungseffekt für die rtPA-Behandlung wurde jedoch nach 30 Tagen mit demselben Endpunkt beobachtet. Es ist klar, dass eine erfolgreiche Therapie positive Effekte hervorbringen muss, die zu späteren Zeitpunkten noch vorhanden sind. Unsere Studie und andere haben auch versucht, die Bestimmung der Infarktgröße als primären Endpunkt zu verwenden. Wie in dieser Studie zu sehen ist, führt die hohe Variabilität der klinischen Schlaganfallgröße wahrscheinlich erneut zu einem Typ-II-Fehler, es sei denn, es wird eine große Anzahl von Patienten verwendet. Um diese Probleme zu vermeiden, nahmen nachfolgende Studien einen strengeren neurologischen Kriteriumsendpunkt an: z. B. eine „ausgezeichnete Erholung“ des NIHSS (0 oder 1). Wenn dieses Kriterium nach 30 Tagen der primäre Endpunkt in unserer Studie gewesen wäre, wäre es eine positive Studie gewesen, bei der 25% der Placebo- und 35% der rtPA-Patienten eine vollständige Genesung hatten (P = 0, 04). Dies verdeutlicht die Gefahr dieses Ansatzes, da die Verwendung dieses Endpunkts allein die Möglichkeit ignoriert, dass die Behandlung gleichzeitig den Prozentsatz der Patienten mit Tod oder schlechten Ergebnissen erhöht. Um diesen Fehler zu vermeiden und klinisch sinnvolle Endpunkte bereitzustellen, haben die meisten Schlaganfallstudien jetzt Endpunkte basierend auf kategorisierten funktionellen Ergebnissen übernommen. Mit solchen Analysen kann festgestellt werden, ob die Zunahme hervorragender Ergebnisse mit einer Zunahme schwerer Behinderungen oder Todesfälle einhergeht. In unserer Studie zeigt eine solche Analyse (siehe Abbildung 1), dass es in dieser Population insgesamt keinen Nettonutzen für rtPA gibt.

Diese Studie bestätigt, dass Patienten mit großen Schlaganfällen (NIHSS >20) sehr schlechte Ergebnisse haben. In unserer Studie gab es eine 70% 3-Monats-Mortalitätsrate bei Placebo-behandelten Patienten und eine 100% 3-Monats-Mortalitätsrate bei rtPA-behandelten Patienten. Diese Patienten hatten auch eine deutlich erhöhte Rate symptomatischer ICH-Blutungen mit rtPA-Therapie (38%). In der 3-stündigen NINDS < -Studie hatten Patienten mit schweren Schlaganfällen ebenfalls schlechte Ergebnisse und ein erhöhtes ICH-Risiko, obwohl diese Untergruppe (NIHSS >20) in dieser Studie immer noch einen vorteilhaften rtPA-Behandlungseffekt aufwies (Rankin-Score von 0 oder 1, 10% rtPA gegenüber 4% Placebo).8 In unserer Studie hatten Patienten, die >5 Stunden nach Beginn behandelt wurden, die schlechtesten Ergebnisse und die höchste Inzidenz von ICH. Aufgrund des Ungleichgewichts schwerer Schlaganfälle in dieser Gruppe ist es jedoch unmöglich zu sagen, ob die erhöhten symptomatischen ICH- und Mortalitätsraten durch die Zeitverzögerung oder die Schlaganfallschwere verursacht wurden.

Seit Abschluss unserer Studie haben 3 weitere randomisierte Studien die rtPA-Therapie bei Patienten untersucht, die hauptsächlich innerhalb von 3 bis 6 Stunden nach Beginn behandelt wurden. Diese Studien umfassen die erste ECASS I-Studie2 ; eine spätere, überarbeitete ECASS II-Studie9 ; und Teil B unserer Studie, die ATLANTIS-Studie, wurde in Nordamerika durchgeführt.3 Alle 3 dieser großen, randomisierten Studien konnten keinen signifikanten Behandlungsnutzen für rtPA an ihren primären Endpunkten in ihrer ITT-Population feststellen und berichteten über symptomatische ICH-Raten im Zusammenhang mit rtPA von 7% bis 8%. In Post-hoc-Analysen ergab die ECASS II-Studie, aber nicht die ATLANTIS-Studie, dass ein höherer Prozentsatz der mit rtPA behandelten Patienten nach 90 Tagen eine „gute“ Erholung auf der Rankin-Skala (Werte von 0, 1 oder 2) aufwies. Im Vergleich zu diesen Studien hatte unsere Studie eine höhere Inzidenz von symptomatischem ICH, obwohl sie einen ähnlichen Ausgangsschweregrad für Schlaganfälle aufwies. Zusammengenommen scheinen diese Studien die Anwendung von rtPA über 3 Stunden hinaus nicht zu unterstützen. Da die überwiegende Mehrheit (>80%) der Patienten in diesen Studien nach 3 Stunden aufgenommen wurden, gelten diese negativen Ergebnisse nicht für Patienten, die innerhalb von 3 Stunden mit rtPA wie genehmigt behandelt wurden. Diese zeitliche Begrenzung ist besonders wichtig angesichts einer kürzlich durchgeführten Phase-IV-Studie mit rtPA in Nordamerika, in der festgestellt wurde, dass >15% der Patienten tatsächlich länger als 3 Stunden behandelt werden, selbst in erfahrenen Schlaganfallzentren.10

Schlussfolgerungen

Die Ergebnisse unserer Studie Thrombolytic Therapy in Acute Ischemic Stroke Study, Teil A, ergaben keinen Behandlungsnutzen für rtPA, der innerhalb von 0 bis 6 Stunden nach Beginn des Schlaganfalls verabreicht wurde. Obwohl die rtPA-Behandlung die Anzahl der Patienten mit frühen dramatischen Erholungen zu erhöhen scheint, wurden an den geplanten Endpunkten nach 30 und 90 Tagen keine Nettovorteile der Behandlung festgestellt. In der 0- bis 6-Stunden-Population in dieser Studie kann das Risiko für Tod und symptomatische ICH höher sein als bei Patienten, die in <3 Stunden behandelt wurden. Obwohl die Ergebnisse unserer Studie auf einer relativ kleinen Anzahl von Patienten basieren, wird zusammen mit den primären Ergebnissen der Studien ECASS I, ECASS II und ATLANTIS Teil B die Anwendung von intravenösem rtPA in einer Allgemeinbevölkerung von Schlaganfallpatienten mit > 3 Stunden nach Beginn nicht unterstützt. Diese negativen Ergebnisse gelten nur für Patienten, die 3 Stunden nach Beginn der Symptome mit rtPA >behandelt wurden. Weitere Untersuchungen mit neuen bildgebenden Verfahren zur Identifizierung von Untergruppen von Patienten, die nach 3 Stunden noch von einer intravenösen Thrombolyse profitieren können, oder von Patienten, die neue thrombolytische Verabreichungsansätze verwenden, sind erforderlich.

Anhang

Die folgenden Standorte schlossen erfolgreich Patienten für die thrombolytische Therapie in der Studie Acute Ischemic Stroke Study, Teil A ein.

Albany Medical Center, Albany, NY (2 Patienten): Steven Horowitz, MD, Principal investigator; Midge Manning, RN. Buffalo General Hospital, Buffalo, NY (1): Frederick Munschauer III, MD, leitender Ermittler; Margo Hens, RN, FRAU Denver General Hospital, Denver, Colo (8): Richard Hughes, MD, Principal Investigator; Vivian Noonan, RN. Duke University Medical Center, Durham, NC (1): Mark Alberts, MD, leitender Ermittler; Cheryl McClenny, RN. Evanston Krankenhaus, Evanston, Krank (1): Daniel Homer, MD, principal investigator; Debbie Heldenreich, RN. Das Graduiertenkrankenhaus, Philadelphia, Pa (2): Howard Hurtig, MD, Principal Investigator; Brett Skolnick, PhD. Marshfield Klinik, Marshfield, Wis (15): Kenneth Madden, MD, principal Investigator; Charmaine Matti, RN. Medical College of Georgia Forschung, August, Ga (20): David Hess, MD, Principal Investigator; Angela Touhey, RN. Noran Neurologische Klinik, PA, Minneapolis, Minn (5): Richard Koller, MD, Principal investigator; A. Benker, RN. Oregon Stroke Center, Portland, Ore (29): Wayne Clark, MD, Principal Investigator; Kathy Kearns, RN. Parkview Memorial Hospital, Fort Wayne, Ind (6): Stanley Wissman, MD, Principal Investigator; Mary Ann Wissman, RN, MSN. St. Joseph Hospital, Wichita, Kan (10): Mark Mandelbaum, MD, principal investigator; Le Sedlacek, RN. San Francisco General Hospital, San Francisco, Kalifornien (3): Roger Simon, MD, Principal Investigator; Glaube Allen, RN. San Francisco General Hospital, San Francisco, Kalifornien (13): Wade Smith, MD, leitender Ermittler; Glaube Allen, RN. Stanford University Medical Center, Palo Alto, Kalifornien (19): Gregory Albers, MD, Principal investigator; Nanette Hock, RN, MS. Zentrum für Gesundheitswissenschaften der Universität von Arizona, Tucson, Arizona (3): William Feinberg, MD, Principal investigator; Karen MacKay, RN. Vanderbilt Medical Center, Nashville, Tennessee (4): Howard Kirshner, MD, Principal Investigator; Ann Nelson, RN.

Diese Studie wurde von Genentech, Inc. finanziert.