Ich habe mich lange über MammaPrint gewundert und warum es in den Vereinigten Staaten so wenig genutzt wird. Dieses molekulare Werkzeug, ein 70-Gen-Brustkrebs-Test von Agendia, prognostiziert die Wahrscheinlichkeit eines Wiederauftretens eines Tumors im Frühstadium. MammaPrint wird seit 2005 vermarktet. Es erhielt seine erste FDA-Zulassung im Jahr 2007. Doch nur wenige US-Onkologen bestellen diesen Test.Die Idee hinter MammaPrint – und seinem Hauptkonkurrenten OncotypeDx – besteht darin, Brustkrebspatientinnen im Frühstadium die Toxizität und die Kosten unnötiger Behandlungen zu ersparen. Wenn der Test genau ist, sollte eine Person mit Brustkrebs und einem niedrigen Risiko-Score in der Lage sein, eine Chemotherapie zu vermeiden, ohne ihre Überlebenschancen zu beeinträchtigen. Jeder dieser Tests, die die Genexpression in Tumoren messen, könnte die traditionelle klinische Beurteilung des Rezidivrisikos ersetzen oder ergänzen.Auf der diesjährigen Jahrestagung der American Association for Cancer Research (AACR) in New Orleans präsentierten die Forscher neue Daten zu MammaPrint aus der MINDACT-Studie. Die große, prospektive und multizentrische Studie mit Sitz in Europa umfasst fast 6.700 Frauen mit Brustkrebs im Frühstadium, die sich zwischen 2007 und 2011 an 111 Einrichtungen in 9 Ländern registriert haben. MINDACT untersucht, wie gut die MammaPrint-RNA- „Signatur“ bestimmt, ob ein Tumor zurückkommt.

Das wichtigste Ergebnis ist bisher, dass Brustkrebspatientinnen im Frühstadium mit MammaPrint-Risikoergebnissen mit geringem Risiko unabhängig davon, ob sie eine Chemotherapie erhalten oder nicht, gut abschneiden. Bei einer medianen Nachbeobachtungszeit von 5 Jahren übersteigt ihr metastasenfreies Überleben 94%.

Das von Dr. Martine Piccart, einer belgischen Onkologin, vorgestellte Takeaway ist, dass es für die meisten Frauen mit MammaPrint-Ergebnissen mit geringem Risiko keinen Nachteil gibt, die Chemotherapie auszulassen. Und es gibt einen Vorteil, sie betonte: weniger Komplikationen aufgrund der Behandlung, wie sekundäre Malignome einschließlich Leukämie und Herzinsuffizienz, erwähnte sie, und niedrigere Kosten.

MammaPrint hat das Potenzial, die Behandlungskosten und -kosten für Millionen von Frauen, die jedes Jahr weltweit eine invasive Brustkrebsdiagnose im Frühstadium erhalten, zu senken.

„Was ich spannend finde, ist, dass dies die Deeskalation der Behandlung ermöglicht“, sagte Piccart mir in einem Interview. „In der Onkologie ist es so einfach, Drogen und Drogen und Drogen hinzuzufügen.“ Bisher konnten wir nicht sagen, welche Brustkrebspatientinnen nach der Operation wirklich gut abschneiden würden. „Einige könnten nur mit einer einfachen Therapie behandelt werden oder überhaupt nicht behandelt werden“, sagte sie. „Mit diesen Informationen müssen wir nicht so viel verschreiben.“

Der Hauptnachteil ist, dass das mediane Follow-up erst nach 5 Jahren erfolgt; MINDACT ist eine junge Studie.

Dennoch sind diese ersten Ergebnisse ermutigend und ich bin überzeugt, dass MammaPrint ein nützliches Werkzeug ist. Es sollte sich im Laufe der Zeit in seiner Vorhersagefähigkeit verbessern, wenn die MINDACT-Daten reifen. MammaPrint könnte Entscheidungen von Hunderttausenden von Patienten mit Brustkrebs im Frühstadium in den Vereinigten Staaten und Millionen weltweit jedes Jahr informieren. Das Potenzial, die Überbehandlung bei Frauen mit geringer Rezidivwahrscheinlichkeit zu reduzieren, für die eine Chemotherapie wahrscheinlich keinen Nutzen bringt, ist enorm.

Das andere Problem, oder Elefant im Raum, ist, wie MammaPrint gegen OncotypeDx, einen anderen Gensignatur-Assay für Brustkrebs im Frühstadium, der von Genomic Health hergestellt wird, abschneidet. OncotypeDx ist nicht von der FDA zugelassen, ist aber hier in den USA beliebter und wurde auch vom NHS in England zugelassen. In den letzten zehn Jahren haben sich die Ärzte hier damit vertraut gemacht; Viele und vielleicht die meisten Brustkrebsspezialisten verwenden diesen Test und fühlen sich größtenteils wohl, wenn sie bei Patienten mit Onkotyp-Scores mit geringem Risiko die Chemotherapie zurückhalten.

In den veröffentlichten Ergebnissen der TAILORx-Studie ist das Follow-up für OncotypeDx mit einem medianen Follow-up von 5 Jahren ähnlich kurz. Diese Begrenzung ist also gleich zwischen den beiden. Es gibt keinen fertigen Vergleich zwischen MammaPrint und OncotypeDx und wird es wahrscheinlich auch nie sein, da es unwahrscheinlich ist, dass die beteiligten Unternehmen oder Forscher eine Vergleichsstudie durchführen würden. OncotypeDx hat einen engeren Anwendungsbereich.

Die Kosten für MammaPrint und OncotypeDx sind ähnlich, im Bereich von $ 3.000 bis $ 4000. Beide sind durch Medicare und einige private Versicherungen abgedeckt, je nachdem, ob der Brustkrebs des Individuums der Indikation des Tests entspricht.

MINDACT ist eine wichtige Studie, da Beweise aus einer prospektiven Studie mit MammaPrint fehlten. Es handelt sich um eine repräsentative Gruppe von Brustkrebspatientinnen, Frauen, die in der Regel Kandidaten für eine Chemotherapie nach der Operation wären. Das Durchschnittsalter der Patienten, die als Versuchspersonen eingeschrieben waren, betrug 55 Jahre; 80% hatten eine knotennegative Erkrankung; 88% waren ER +; 58% hatten kleine (T1) Tumoren. Die Studie umfasst invasive Tumoren mit bis zu drei positiven Lymphknoten (einschließlich No-Knoten), Östrogenrezeptor (ER) positive und negative Fälle sowie Her2 positive und negative Fälle.

Piccart sprach begeistert darüber, wie viele Informationen aus der MINDACT-Studie stammen werden, die von der Europäischen Organisation für Krebsforschung und -behandlung (EORTC) organisiert und finanziert wird. Weitere Unterstützung kommt von der Breast International Group (BIG) und Agendia (Irvine, CA und Amsterdam). An der prospektiven Studie nahmen 6.693 Frauen mit invasivem Brustkrebs und bis zu drei positiven Lymphknoten teil.

„Es ist fabelhaft“, sagte sie mir. „Wir haben von Anfang an eine Biobank“, sagte sie. „Es gibt viel mehr als die 70-Gen-Signatur. Wir haben vollständige Genexpressionsprofile von 30.000 Genen aus allen Primärtumoren. Wir haben auch Blutproben. Das Potenzial für MINDACT, uns in den kommenden Jahren viele wichtige Dinge zu erzählen, ist sehr groß „, sagte sie. „Wir können Immunsignaturen und andere Dinge betrachten, von denen wir noch nichts wissen.“Bemerkenswert ist, dass einige Patienten mit geringem Risiko – sowohl nach klinischen als auch nach genetischen Kriterien – innerhalb von fünf Jahren einen Rückfall erlitten“, sagte Piccart. „Diese zwei Prozent der Frauen mit scheinbar risikoarmen Erkrankungen, die einen Rückfall erlitten haben, können wir uns diese ansehen und sehen, warum sie einen Rückfall erlitten haben“, sagte Piccart.

OncotypeDx, ein 21-Gen-Assay, wurde als Prädiktor nur für Östrogenrezeptor (ER) positive, nicht negative Fälle etabliert. (Es gibt ein separates OncotypeDx für DCIS.) MammaPrint deckt dagegen ein breiteres Spektrum invasiver Brustkrebsarten ab, mit bis zu drei positiven Lymphknoten in der Achselhöhle, ER-positiven und negativen Fällen sowie Her2-positiven und negativen Fällen.

Anfang 2002 berichteten Forscher über den 70-Gen-MammaPrint-Assay in Nature und dem NEJM. Sie untersuchten 295 gefrorene Brustkrebsproben mit einer Microarray-Methode und unterschieden dann zwei Gruppen anhand ihrer RNA-Signaturen auf ein geringes oder hohes Rezidivrisiko. Die Forscher und das Unternehmen berichteten auf der AACR-Sitzung 2009 und in einer Zeitschrift, Breast Cancer Research and Treatment, dass die MammaPrint-Ergebnisse über 15 bis 25 Jahre gehalten wurden. Aber das war eine retrospektive Analyse, und durch die Verwendung von gefrorenen Proben begrenzt. Die meisten Tumoren werden nach der Operation nach Formalinfixierung und Einbettung in Paraffin gelagert.

Seitdem hat Agendia MammaPrint für den Einsatz in fixierten Tumorproben entwickelt. Im Februar 2015 erweiterte die FDA ihre Zulassung für MammaPrint, um diese Methode abzudecken.Im aktuellen Bericht bewerteten die Forscher 6.693 Brustkrebserkrankungen mit MammaPrint und auch mit einem standardisierten klinischen Bewertungstool namens Adjuvant! Online. Basierend auf den klinischen und „genetischen“ Profilen teilten sie die Patienten in drei Gruppen ein: 2.745 mit geringem Risiko (nach klinischer und genetischer Bewertung); 1.806 mit hohem Risiko (auch nach beiden Kriterien); und diskordant (zwei Gruppen: 1.550 mit einem geringen klinischen Rezidivrisiko, aber einem MammaPrint mit hohem Risiko; und 592 mit einem relativ hohen klinischen Risiko, aber einem MammaPrint-Score mit niedrigem Risiko).

Diejenigen mit diskordanten Ergebnissen wurden randomisiert, um eine Chemotherapie (mit einem von zwei Regimen) zu erhalten oder nicht. Es überrascht nicht, dass die 2.745 Frauen mit Tumoren, die nach beiden Kriterien ein geringes Risiko aufwiesen, ohne Chemotherapie gut abschnitten, wobei sich das metastasenfreie Überleben nach 5 Jahren 98% näherte. Die Brustkrebspatientinnen mit Hochrisikokriterien, alle, die eine Chemotherapie erhielten, hatten ein metastasenfreies Überleben von über 90%.

Die wichtigsten Ergebnisse waren zwei. Bei Frauen mit niedrigen MammaPrint-Scores, aber hohem klinischem Risiko, die keine Chemotherapie erhielten, betrug das metastasenfreie Überleben 94,7%. Insgesamt machte die Chemotherapie in den diskordanten Gruppen, wie berichtet, innerhalb des untersuchten Zeitrahmens keinen Unterschied: Das metastasenfreie Überleben lag zwischen 94, 4 und 95, 9% ohne und mit Chemotherapie.“Dies würde zu einem sehr, sehr bescheidenen absoluten Nutzen führen, der den Einsatz einer Chemotherapie nicht rechtfertigen würde“, sagte Piccart bei der Plenarpräsentation.

In einem kürzlich erschienenen JCO-Artikel hat eine Gruppe von Onkologen genau dieses Problem untersucht: biomarker als Entscheidungshilfe für eine adjuvante Therapie bei invasivem Brustkrebs im Frühstadium. Die Leitlinienautoren, mit 12 von 13 Mitgliedern in den Vereinigten Staaten, sagten „Ja“ zu OncotypeDx, aber „Nein“ zu MammaPrint. (Das ist etwas vereinfacht; Das JCO-Papier enthält neben einem Haftungsausschluss auch Qualifikationsmerkmale.) Sie schrieben: „Das Panel wartet auf die Ergebnisse des prospektiv durchgeführten MINDACT (Microarray in Node-Negative und 1 bis 3 Positive Lymphknotenerkrankung kann Chemotherapie vermeiden; ClinicalTrials.gov identifier: NCT00433589) Studie, die diese Bereiche klären wird.“Jetzt, da diese Ergebnisse aus einer prospektiven, randomisierten Studie zur Verwendung von MammaPrint-Ergebnissen vorliegen und sicherlich, wenn sie offiziell veröffentlicht werden, würde ich denken, dass das Gremium seine Empfehlungen neu bewerten muss.

MammaPrint wurde vor 15 Jahren von Laura van ‚t Veer, PhD, und René Bernards, PhD, am Netherlands Cancer Institute in Amsterdam erfunden. Van ‚t Veer, Molekular-Pathologe, ist inzwischen an die University of California in San Francisco gezogen, wo sie Professorin für Laboratoriumsmedizin ist. Sie ist Mitbegründerin und Chief Research Officer von Agendia. Bernards, Mitbegründer von Agendia und Chief Scientific Officer, leitet die Abteilung für molekulare Karzinogenese am Netherlands Cancer Institute und leitet ein wissenschaftliches SU2C-Forschungsteam.

Ich habe Piccart nach dem Vergleich von MammaPrint mit OncotypeDx gefragt. „Nun, ich denke, sie sind beide nützliche Tests“, sagte sie. „Wichtig ist, dass Frauen eine dieser Gensignaturen haben.“