Veröffentlicht: Mai 1999

Unerwünschte Reaktionen der Atemwege auf langwirksame Beta-Agonisten

Prescriber Update 18: 24-28
Mai 1999

Dr. D. Robin Taylor, Dozent für Medizin, University of Otago Medical School, Dunedin

Es gab gelegentliche Berichte über eine Verschlechterung der Asthmakontrolle und sogar Atemstillstand, nach dem Beginn eines lang wirkenden Beta-Agonisten (Serevent, Foradil, Oxis). Mehrere Mechanismen müssen in Betracht gezogen werden, um solche Reaktionen zu erklären, einschließlich paradoxer Bronchospasmus, erhöhte bronchiale Reaktionsfähigkeit und Toleranz, aber keiner von ihnen wurde in prospektiven Studien identifiziert. Praktiker, die langwirksame Beta-Agonisten verwenden, müssen sich der Möglichkeit solcher sporadischen Nebenwirkungen bewusst sein. Eine sorgfältige Überwachung der Patienten wird empfohlen, insbesondere in den ersten sechs Wochen der Therapie.

Die langwirksamen Beta-Agonisten Salmeterol (Serevent) und Eformoterolfumarat (Foradil, Oxis) wurden zu einer Zeit erhöhter Besorgnis über die Sicherheit von Beta-Agonisten eingeführt. Klinische und epidemiologische Daten aus Neuseeland hatten auf einen Zusammenhang zwischen der regelmäßigen Anwendung von Fenoterol und einer schlechteren Kontrolle von Asthma bzw. einem erhöhten Mortalitätsrisiko durch Asthma aufmerksam gemacht.1,2 Zu diesem Zeitpunkt lagen keine ausreichenden Daten vor, um zu wissen, ob sich die langwirksamen Wirkstoffe ähnlich verhalten würden oder nicht. Diese Bedenken veranlassten den Beratenden Ausschuss für Arzneimittelbewertung, die Aufnahme dieser neuen langwirksamen Wirkstoffe in das intensive Arzneimittelüberwachungsprogramm (IMMP) zu empfehlen.

Beeinträchtigung der Asthmakontrolle mit langwirksamen Beta-Agonisten möglich

Unter den ersten Berichten über unerwünschte Ereignisse gab es zwei, bei denen die Patienten unter Salmeterol nicht ihre normale positive Reaktion auf ihre üblichen Schmerzmittel (Salbutamol /Ipratropium) zeigten. Bei einem 37-jährigen Mann traten nach der Anwendung von inhalativem Salbutamol (MDI) seit Beginn des regulären Salmeterols erhöhte Asthmasymptome auf. Dies wurde durch Spirometrie objektiv bestätigt: Der Rückgang des FEV1 nach Salbutamol (vernebelt) betrug 10%. Im zweiten Fall entwickelte eine 30-jährige Frau innerhalb von 5 Tagen nach Beginn der Behandlung mit Salmeterol eine „Resistenz“ gegen die bronchodilatatorischen Wirkungen von Salbutamol und Ipratropium (MDI und vernebelt). Die Berichte verdienen Kommentar und Aufmerksamkeit.

Mögliche Mechanismen: paradoxer Bronchospasmus, erhöhte bronchiale Reaktionsfähigkeit oder Toleranz

Es wurde versucht, solche sporadischen Nebenwirkungen zu erklären. Eine mögliche Ursache ist paradoxer Bronchospasmus. Dieses Phänomen kann in Verbindung mit allen inhalativen Medikamenten auftreten, und seine Inzidenz soll bis zu 4% der Probanden betragen.3 Ein Rückgang des FEV1 nach Inhalation, begleitet von Husten und Keuchen, scheint eher mit den physikalischen Eigenschaften der Hilfsstoffe als mit dem Arzneimittel selbst zu zusammenhängen. In einem früheren Bericht über sechs solcher Fälle, Wilkinson et al. verglich sofortige Veränderungen des FEV1, wenn Salmeterol entweder mit einem Dosierinhalator oder mit einem Diskhaler verabreicht wurde.4 Es traten keine Nebenwirkungen auf, wenn das Salmeterol mit Diskhaler verabreicht wurde. Die Autoren kamen zu dem Schluss, dass Patienten mit paradoxem Bronchospasmus ein Trockenpulvergerät verwenden sollten. Eine unbeantwortete Frage ist jedoch, warum in diesen Fällen solche paradoxen Reaktionen aufgetreten sein könnten. Es ist ungewöhnlich, wenn eine vernebelte medikamentöse Therapie angewendet wird. Darüber hinaus ist nicht klar, warum dies kurz nach Beginn der Behandlung mit den langwirksamen Bronchodilatatoren auftreten würde, wenn dies zuvor nicht bemerkt worden war. Das Gleichgewicht der Beweise ist, dass, während regelmäßige langwirksame Beta-Agonisten die bronchiale Hyperreaktivität (BHR) bei den meisten Patienten nicht verbessern, die Möglichkeit einer erhöhten BHR in Einzelfällen als Folge des Drogenkonsums nicht ausgeschlossen werden kann.

Diese Fälle werfen auch die wichtigere Frage der Toleranz auf. Toleranz bedeutet, dass bei regelmäßiger oder hochdosierter Anwendung die Reaktion auf eine zusätzliche kurzwirksame Beta-Agonistenanwendung abgestumpft oder nicht vorhanden sein kann. Zwei Aspekte müssen berücksichtigt werden:

1. Toleranz gegenüber den bronchodilatatorischen Wirkungen von kurzwirksamen Beta-Agonisten (die als „Reliever“ verwendet werden), wenn langwirksame Beta-Agonisten regelmäßig inhaliert werden.Dies wurde in vielen Langzeitstudien zur Wirksamkeit und Sicherheit dieser Arzneimittel untersucht, und es wurden keine eindeutigen Hinweise auf eine bronchodilatatorische Verträglichkeit festgestellt.5-7 Unter streng kontrollierten Bedingungen ist die Verbesserung der Lungenfunktion nach der Anwendung von Salbutamol jedoch abgeschwächt, wenn Salmeterol regelmäßig angewendet wird.8 In der Praxis ist das Problem wahrscheinlich nur unter den Umständen eines akuten Asthmaanfalls wichtig, kontrollierte Studien wurden jedoch nicht durchgeführt.
2. Toleranz gegenüber der schützenden Wirkung von kurzwirksamen Beta-Agonisten, z.B. gegen Belastungs- oder Allergenherausforderungen.
   Auch dieses Phänomen wurde nur in experimentellen Studien beobachtet.9 Seine Relevanz für die tägliche Kontrolle von Asthma ist nicht klar. Indirekte Beweise aus einer großen placebokontrollierten Untersuchung, die in Neuseeland durchgeführt wurde, zeigten, dass während Exazerbationen von Asthma der bronchodilatatorische Bedarf bei 165 Asthmatikern im Vergleich zu Placebo nicht erhöht war, wenn Patienten regelmäßig Salmeterol einnahmen.10

Seltene Fälle von Atemstillstand im Vereinigten Königreich

Nach der Einführung von Salmeterol im Vereinigten Königreich wurden drei Fälle von Atemstillstand gemeldet, die kurz nach Beginn der Behandlung mit dem Arzneimittel auftraten.11 Gleichzeitig berichtete der Ausschuss für Arzneimittelsicherheit im Vereinigten Königreich über 26 Fälle einer Verschlechterung des Asthmas kurz nach der Einführung von langwirksamen Beta-Agonisten.12 Entzug des Medikaments führte zu einer Verbesserung. Wie die in Neuseeland aufgezeichneten Fälle scheinen solche Ereignisse sporadisch und selten zu sein, geben jedoch Anlass zur Sorge. Sie scheinen einem Muster zu folgen, lassen sich aber weder in Bezug auf paradoxe Bronchospasmen noch auf das Aufkommen von Toleranz leicht erklären.In jüngerer Zeit hat eine epidemiologische Studie die Gewissheit gegeben, dass die Einführung des langwirksamen Beta-Agonisten Salmeterol nicht mit einer Zunahme von Episoden von nahezu tödlichem Asthma in Verbindung gebracht wurde.13 Diese epidemiologischen Daten gleichen Bedenken aus, die sich möglicherweise aus Einzelfallberichten ergeben haben.

Überwachung der Patienten während der ersten sechs Wochen der Therapie

Langwirksame Beta-Agonisten sind bei den meisten Patienten wirksame Mittel zur Kontrolle der Symptome von Bronchialasthma. PHARMAC subventioniert derzeit ihre Anwendung bei Patienten mit symptomatischer mittelschwerer bis schwerer und oft instabiler Erkrankung (besondere Genehmigung erforderlich14).Praktiker sollten sich des Potenzials einer Verschlechterung der Asthmakontrolle nach ihrer Einführung bewusst sein, wenn auch selten. Dies tritt häufig innerhalb der ersten sechs Wochen der Therapie auf, daher wird eine sorgfältige Überwachung der Patienten zu diesem Zeitpunkt empfohlen. Die Überwachung des Spitzenflusses sollte zumindest kurzfristig gefördert werden. Patienten sollten angewiesen werden, sich beraten zu lassen, wenn sie einen mangelnden Nutzen aus der Verwendung von Reliever-Medikamenten feststellen.

Die Einhaltung von inhalativen Steroiden – die geringer sein kann, wenn der langwirksame Beta-Agonist zunächst die Symptome verbessert – sollte betont werden. Das langwirksame Mittel sollte im Falle einer Verschlechterung der Asthmakontrolle in Ermangelung anderer Erklärungen für die unerwünschten klinischen Ereignisse abgesetzt werden.Korrespondenz mit Dr. DR. Taylor, Dozent für Medizin, Abteilung für Medizin, Medizinische Fakultät der Universität von Otago, Postfach 913, Dunedin Telefon 03 474 0999, Fax 03 474 7641, [email protected]

1. Sears MR, Taylor DR, Drucken CG, et al. Regelmäßige inhalative Beta-Agonisten-Behandlung bei Asthma bronchiale. Lanzette 1990;336: 1391-6.
2. Pearce N, Beasley R, Crane J, et al. Ende der neuseeländischen Asthma-Mortalitätsepidemie. Lanzette 1995;345: 41-4.
3. Yarbrough J, Mansfield L, Ting S. Dosierte Dosis induzierte Bronchospasmus bei asthmatischen Patienten. Ann Allergie 1985;55: 25-7.
4. Wilkinson JR., Roberts JA, Bradding P, et al. Paradoxe Bronchokonstriktion bei Asthmatikern nach Salmeterol durch Dosierinhalator. BMJ 1992;305:931-2. In:Tattersfield AE. Klinische Pharmakologie von langwirksamen Beta-Rezeptor-Agonisten. Lebenswissenschaften 1993;52: 2161-9.
5. Pearlman DS, Chervinsky P, LaForce C, Seltzer SM, Süd-DL, Kemp JP, et al. Ein Vergleich von Salmeterol mit Albuterol bei der Behandlung von leichtem bis mittelschwerem Asthma. N Engl J Med 1992;327:1420-5.
6. D’Alonzo GE, Nathan RA, Henochowicz S, Morris RJ, Ratner P, Rennard SI. Salmeterol Xinafoat als Erhaltungstherapie im Vergleich zu Albuterol bei Patienten mit Asthma. JAMA 1994;271:1412-6.
7. Grove A, Lipworth BJ. Bronchodilatator-Unterempfindlichkeit gegen Salbutamol nach zweimal täglichem Salmeterol bei Asthmatikern. Lanzette 1995;346: 201-6.
8. Cockcroft DW, Swystun VA. Funktioneller Antagonismus: Toleranz durch inhalative Beta2-Agonisten. Thorax 1996;51:1051-6.
9. Taylor DR, Town GI, Herbison GP, et al. Asthmakontrolle während der Langzeitbehandlung mit regelmäßig inhaliertem Salbutamol und Salmeterol.Thorax 1998;53:744-52. Clark CE, Ferguson AD, Siddorn JA. Atemstillstand bei jungen Asthmatikern auf Salmeterol. Atem Med 1993;87:227-8.
10. Anon. Salmeterol (Serevent) Curr Probl 1991 Nr. 31.
11. Williams C, Crossland L, Finnerty J, Kran J, et al. Fall-Kontroll-Studie von Salmeterol und fast tödlichen Asthmaanfällen. Thorax 1998;53:7-13. New Zealand Pharmaceutical Schedule, April 1999, pg.152-3.