Ein Großteil des Arzneimittelentwicklungsprozesses konzentriert sich auf die Charakterisierung des Aktivitäts- und Sicherheitsprofils des Arzneimittels (d. H. des pharmazeutischen Wirkstoffs oder des „übergeordneten“ Arzneimittels). Es ist jedoch auch wichtig, die Beiträge von Metaboliten zur Sicherheit und Wirksamkeit des Arzneimittels zu berücksichtigen. In diesem Beitrag diskutieren wir, wie Metaboliten gebildet, identifiziert und analysiert werden, sowie Überlegungen zur Arzneimittelentwicklung.

Warum Metaboliten wichtig sind

Die meisten Arzneimittel unterliegen nach der Verabreichung einer gewissen Biotransformation. Der menschliche Körper ist auf diesen Prozess angewiesen, um die Beseitigung körperfremder Substanzen zu erleichtern. Metaboliten sind jedoch nicht immer pharmakologisch inert. Es gibt viele Fälle, in denen ein oder mehrere Metaboliten ein gewisses Maß an pharmakologischer Aktivität ausüben.

Im Falle von Prodrugs wird beispielsweise im Wesentlichen die gesamte Aktivität von Metaboliten gesteuert. Es ist auch nicht ungewöhnlich, dass Metaboliten Sicherheitsbedenken aufwerfen, die über die des Wirkstoffs hinausgehen. Aufgrund dieser Faktoren sollte der Metabolismus eines Arzneimittels frühzeitig im Entwicklungsprozess untersucht werden, damit alle notwendigen Studien (insbesondere sicherheitsrelevant) angemessen und effizient geplant werden können.

Stoffwechselwege

Die meisten Arzneimittelmetaboliten werden in der Leber oder im Darm produziert. Die Biotransformationsreaktionen der Metaboliten werden entweder als Phase I oder Phase II klassifiziert.Phase-I-Reaktionen wie Oxidation, Hydrolyse und Reduktion werden typischerweise von Enzymen der Cytochrom-P450-Familie (d. H. CYPs) durchgeführt. Diese Enzyme wurden ausgiebig untersucht und sind in pharmakogenetischen Screening-Panels enthalten, da bestimmte allelische Varianten die klinische Wirksamkeit eines Arzneimittels dramatisch verändern können.Phase-II-Reaktionen wie Glucuronidierung, Sulfatierung, Acetylierung und Methylierung werden von einer Vielzahl von Enzymen durchgeführt, um Metaboliten zu produzieren, die typischerweise polar mit größeren Molekulargewichten und normalerweise weniger biologischer Aktivität sind.

Identifizierung von Metaboliten

Die Identifizierung von Arzneimittelmetaboliten wird typischerweise unter Verwendung einer radioaktiv markierten Version des Mutterarzneimittels durchgeführt. Nach der Verabreichung werden wiederholte Proben von Urin, Kot und Blut entnommen, bis keine Radioaktivität mehr nachgewiesen wird.

Aus diesen Daten können verschiedene Messungen wie der Prozentsatz der Dosis in Urin und Kot berechnet werden. Radiometrisch, Chromatographisch, und spektroskopische Methoden werden dann verwendet, um die molekulare Identität der in den biologischen Proben vorhandenen radioaktiven Verbindungen zu bestimmen, Dies ermöglicht die Ableitung spezifischerer Informationen für jeden Metaboliten.

Pharmakokinetische Analyse

Sobald Metaboliten identifiziert wurden, wird typischerweise für jeden eine nicht-kompartimentale pharmakokinetische Analyse (NCA) durchgeführt. Diese Art der Analyse liefert Schätzungen für Cmax, Tmax, verschiedene AUC-Werte und Halbwertszeit.

Die Biotransformation des Elternarzneimittels wird durch Enzyme gesteuert. Aus diesem Grund spiegeln Schätzungen der Metabolitenhalbwertszeit häufig die Bildung des Metaboliten nach Verabreichung des Mutterarzneimittels und nicht die Elimination des Metaboliten wider (d. H. Die Elimination mit begrenzter Bildungsrate).

Wenn die Halbwertszeit des Metaboliten länger ist als die Halbwertszeit des Ausgangsarzneimittels, ist es wichtig sicherzustellen, dass die Probenahmedauer eine vollständige Charakterisierung der Kinetik des Metaboliten ermöglicht.

Metabolite to Parent Ratio in Safety Testing

Zusätzlich zu den oben genannten PK-Schätzungen kann für jeden Metaboliten ein Metabolite to Parent (M/P)-Verhältnis berechnet werden. Teilen Sie zur Berechnung die AUC des Metaboliten durch die AUC des übergeordneten Arzneimittels. Dieses Verhältnis kann hilfreich sein, um die Mechanismen von Arzneimittelwechselwirkungen zu erklären, und kann nützlich sein, um die Exposition gegenüber verschiedenen Metaboliten zu vergleichen.

Das M / P-Verhältnis ist auch entscheidend für die Einhaltung der FDA-Richtlinien zu Metaboliten in Sicherheitstests (MIST). In diesen Leitlinien wird empfohlen, nichtklinische toxikologische und pharmakokinetische Studien für jeden Metaboliten durchzuführen, dessen Exposition beim Menschen im Steady State mehr als zehn Prozent des gesamten Arzneimittels beträgt. Das M / P-Verhältnis stellt eine einfache Metrik zur Bestimmung der relativen Exposition dar, seine Zuverlässigkeit hängt jedoch von der Erfassung von Daten im Steady State oder für eine ausreichende Dauer zur Erfassung von AUC0-∞ ab.

Schlussfolgerungen

Die meisten Medikamente unterliegen einem gewissen Stoffwechsel im Körper. Das Verständnis der Aktivität und der Sicherheitsimplikationen von Schlüsselmetaboliten kann für die Gesamtbewertung des Arzneimittels von entscheidender Bedeutung sein. Da Metaboliten pharmakologische Aktivität und mögliche Toxizität über die des Mutterarzneimittels hinaus verleihen können, sollte der Metabolismus frühzeitig in einem Entwicklungsprogramm untersucht werden.

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