Zusammenfassung

Das Cushing-Syndrom ist durch jede Ursache für überschüssiges Cortisol im Blut gekennzeichnet und hat viele physiologische Konsequenzen. Unbehandelt ist Cushing mit einer signifikanten Morbidität und Mortalität verbunden. Siebzig Prozent der endogenen Fälle des Cushing-Syndroms sind sekundär zu einem Hypophysentumor; Aus diesem Grund ist die primäre Art der Behandlung die chirurgische Resektion des Tumors. Sollte der Hyperkortisolismus nach chirurgischer Resektion anhalten, sind die weiteren Behandlungsmöglichkeiten begrenzt. Metyrapon ist ein Orphan-Medikament, das häufig zur Diagnose der Krankheit und gelegentlich zur kurzfristigen Behandlung vor der Operation eingesetzt wird. Von einer Langzeitbehandlung mit Metyrapon wird normalerweise aufgrund des widersprüchlichen Anstiegs der ACTH-Produktion, der Akne, des Hirsutismus, der Hyperkaliämie, des Ödems und anderer Mineralocorticoid-Wirkungen abgeraten. Wir präsentieren einen Patienten mit refraktärem Cushing-Syndrom, der seit fast 6 Jahren erfolgreich mit Metyrapon mit minimalen Nebenwirkungen behandelt wird. Dieses Orphan-Medikament kann eine praktikable langfristige Behandlungsoption für diese schwierige Krankheit sein.

1. Einführung

Das Cushing-Syndrom ist durch jede Ursache für überschüssiges Cortisol im Blut gekennzeichnet. Cortisol ist ein Glukokortikoid, das für die Regulation des Kohlenhydrat-, Protein- und Fettstoffwechsels verantwortlich ist, entzündungshemmende Eigenschaften hat und seine Sekretion in Zeiten von Angstzuständen oder Stress akut erhöht ist. Das Cushing-Syndrom verursacht viele physiologische Folgen, einschließlich zentripetaler Fettleibigkeit, beeinträchtigter Immunantwort, generalisierter Muskelschwäche, Menstruationsstörungen, Bluthochdruck und vorzeitigem Tod infolge von Herz-Kreislauf-Erkrankungen, Infektionen oder Selbstmord . Das durch exogene Glukokortikoidverabreichung verursachte iatrogene Cushing-Syndrom ist die häufigste Ursache für einen übermäßigen Cortisolspiegel. Von Patienten mit endogenen Ursachen des Cushing-Syndroms sind 70% sekundär zu einem Hypophysentumor; Aus diesem Grund ist die primäre Art der Behandlung eine Operation, um den Tumor zu entfernen. Die transsphenoidale Chirurgie hat eine Remissionsrate von bis zu 80% für Mikroadenome und 50% für die Entfernung von Makroadenomen . Sollte der Hyperkortisolismus nach chirurgischer Resektion anhalten, sind die weiteren Behandlungsmöglichkeiten begrenzt; ein zweiter Versuch einer transsphenoidalen Operation, Hypophysenbestrahlung, Adrenalektomie, steroidogenen Inhibitoren oder einer Kombination von Strategien ist alles, was bleibt.

Die verfügbaren steroidogenen Inhibitoren sind aufgrund der schlechten Verträglichkeit und des Mangels an Daten zur Langzeitwirksamkeit schwer anzuwenden. Infolgedessen ist die pharmakologische Behandlung häufig refraktären Cushing-Erkrankungen, fehlgeschlagenen chirurgischen Fällen oder Patienten vorbehalten, die sich weigern oder keine chirurgischen Kandidaten sind . Metyrapon ist ein Orphan-Medikament, das die FDA-Zulassung für die Diagnose des Cushing-Syndroms besitzt und gelegentlich off-label für die kurzfristige Behandlung des Cushing-Syndroms vor der Operation verwendet wird. Metyrapone verhindert Cortisolsynthese, indem es 11 β-hydroxylase, das Enzym hemmt, das für die Umwandlung von desoxycortisol zu Cortisol verantwortlich ist. Metyrapons eingeschränkter Zugang und Nebenwirkungen, die mit einer erhöhten Androgen- und Mineralocorticoidproduktion verbunden sind, begrenzen die Verwendung dieses Medikaments zur Behandlung des Cushing-Syndroms . Wir berichten über die Off-Label-Anwendung von Metyrapon als erfolgreiches Langzeitmanagement des refraktären Cushing-Syndroms. Unsere Patientin zeigte nach zwei fehlgeschlagenen Versuchen einer chirurgischen Heilung eine signifikante Verbesserung ihrer Symptomatik, Laborparameter und Lebensqualität mit Metyrapon.

2. Fallpräsentation

Bei einer 44-jährigen kaukasischen Frau wurde das Cushing-Syndrom diagnostiziert, nachdem sie 4 Jahre lang wegen Amenorrhoe an unser Endokrinologiebüro überwiesen worden war und Osteoporose durch DXA-Scan diagnostiziert wurde. Vor der Überweisung umfasste ihre frühere Krankengeschichte Hyperlipidämie, Bluthochdruck, Depression und angeborene Taubheit. Pro Patienteninterview berichtete sie über erhöhte Müdigkeit, emotionale Schwankungen, Muskelschwäche und leichte Blutergüsse in den letzten Jahren. Sie erklärte auch eine entfernte Vorgeschichte von Amenorrhoe und einem Hypophysentumor 20 Jahre zuvor, für die sie Medikamente einnahm, die ihr übel wurden und die sie anschließend nach ungefähr 4 Monaten Behandlung abbrach. Bei der körperlichen Untersuchung zeigte sie einen Blutdruck von 120/82 mm Hg und einen Ruhepuls von 76; sie zeigte eine leichte Gesichtsfülle, ein Zittern der ausgestreckten Hände, und leicht lebhafte Reflexe. Es gab keine Hinweise auf Galaktorrhoe und der Rest ihrer körperlichen Untersuchung war unauffällig. Nach diesem ersten Besuch wurden Labortests angeordnet, die größtenteils normale Ergebnisse zeigten, einschließlich eines Prolaktins von 26 ng / ml (3-29 ng / ml). Ihr einziges abnormales Ergebnis war ein erhöhtes AM-Cortisol von 26,3 mcg / dl (5-23 mcg / dl). Ein 1 mg Dexamethason-Suppressionstest über Nacht ergab ein AM-Cortisol von 20,4 mcg / dl (<5 mcg / dl). Ein abnormaler 2-tägiger niedrig dosierter Dexamethason-Suppressionstest sowie ein 24-stündiges urinfreies Cortisol von 194 mcg / 24 h (20-90 mcg / 24 h) stellten das Vorhandensein des Cushing-Syndroms fest.

Im März 2005 ergab eine MRT ein 4 mm Mikroadenom im linken Teil der Hypophyse. Ein unangemessen erhöhter Adrenocorticotropin-Hormonspiegel im Serum (ACTH) unterstützte die Diagnose des Cushing-Syndroms weiter. Eine Corticotropin-Releasing-Hormon (CRH-) induzierte inferior Petrosal Sinus Sampling (IPSS) wurde bestellt und versucht; nach erfolgloser Kanülierung der linken Vena jugularis interna waren die Ergebnisse jedoch unzuverlässig. Die Entscheidung wurde getroffen, mit der chirurgischen Entfernung des Tumors fortzufahren, und im August 2005 unterzog sich die Patientin einer transseptalen sublabialen transsphenoidalen Operation, um ihren Hypophysentumor zu entfernen. Die chirurgische Pathologie ergab ein ACTH-negatives Hypophysen-Mikroadenom, das nicht mit ihrer klinischen Vorgeschichte des Cushing-Syndroms übereinstimmt.

Trotz der chirurgischen Pathologie verbesserten sich ihr hoher Cortisolspiegel, der 24-Stunden-Cortisolspiegel im Urin und die Cushing-Symptome bald nach der Operation. Im November 2005 bemerkte sie eine verbesserte Stimmung, verminderte Muskelschwäche und Wiederaufnahme ihrer Menstruation und ihr 24-Stunden-Urin-freies Cortisol war 101 mcg / 24 h. Leider war im Februar 2006 ihr 24-Stunden-Urin-freier Cortisolspiegel wieder bei 413 mcg / 24 h erhöht. Eine wiederholte MRT zeigte anhaltende Hinweise auf ein linksseitiges Hypophysenadenom, das wahrscheinlich für das anhaltende Cushing-Syndrom des Patienten verantwortlich war.

Der Patient wurde erneut zur Beurteilung an die Neurochirurgie überwiesen und es wurde die Empfehlung für eine wiederholte transsphenoidale chirurgische Resektion ausgesprochen. Im Oktober 2006 wurde eine Operation durchgeführt und die pathologische Untersuchung bestätigte die Entfernung eines ACTH-positiven Hypophysentumors. Im November 2006 berichtete der Patient erneut über eine verbesserte Stimmung, aber erhöhte Müdigkeit und generalisierte Myalgien, wahrscheinlich aufgrund der reduzierten Serumcortisolspiegel. Postoperativ erhielt der Patient Prednison 5 mg täglich, um sekundären Hypoadrenalismus zu verhindern. Im Dezember 2006 berichtete sie von verbesserter Energie, normaler Menstruation, verminderter Angst und Gewichtsverlust. Im Januar 2007 betrug ihr AM-Cortisolspiegel 20,3 mcg / dl ohne ihre 5 mg Prednison täglich. Ihre exogene Glukokortikoid-Supplementierung wurde zu diesem Zeitpunkt abgesetzt und im Februar betrug ihr 24-Stunden-Cortisol ohne Urin 99 mcg / 24 h.

Nach Monaten der Symptomverbesserung wurde die Patientin im September 2007 zu einem Follow-up-Besuch mit Neurochirurgie mit einem 24-Stunden-Cortisol ohne Urin von 165 mcg / 24 h vorgestellt. Zu diesem Zeitpunkt wurden ihr drei Optionen vorgestellt: wiederholte Hypophysenoperation über vollständige Hypophysektomie, Ketoconazol mit Hypophysenbestrahlung oder bilaterale Adrenalektomie mit Hypophysen-Strahlung. Sie kehrte in unser Endokrinologiebüro zurück, um ihre Optionen zu besprechen; nach zwei gescheiterten Operationen zögerte sie, einer dritten zuzustimmen. Auf Empfehlung unseres Endokrinologen stimmte sie der mitfühlenden Anwendung von Metyrapon in Kombination mit Hypophysenbestrahlung zu. Der Patient wurde mit Metyrapon 250 mg einmal täglich begonnen und nach 1 Woche auf 250 mg zweimal täglich titriert. Einen Monat nach Beginn der Metyrapontherapie war ihr AM-Cortisolspiegel mit 17,5 mcg/dl normal und ihr 24-Stunden-Cortisol ohne Urin mit 81 mcg/24 h normal. Die Patientin vertrag die Metyrapontherapie sehr gut ohne signifikante Nebenwirkungen. Sie bemerkte weiterhin regelmäßige Menstruation, Verbesserung der Stimmung, Energie und verringerte Myalgien nach Einleitung von Metyrapon. Alle drei Monate während der Therapie erhielten wir ein Elektrolytpanel, 24-Stunden-urinfreies Cortisol, AM-Cortisol, Prolaktinspiegel, Schilddrüsen-stimulierendes Hormon, freies Thyroxin und einen IGF-1-Spiegel, um Veränderungen der Hypophysenfunktion zu überwachen, als die Hypophysenstrahlung wirksam wurde.

Im Juli 2009 zeigte die Patientin bei ihrem Folgetermin einen Blutdruck von 153/91 mm Hg (Wiederholung 142/100 mm Hg), einen Puls von 98, Müdigkeit, gelegentlichen Schwindel und Gewichtszunahme. Ihr 24-stündiger urinfreier Cortisolspiegel betrug zu diesem Zeitpunkt 150 mcg / 24 h und ihre Metyrapondosis wurde dreimal täglich auf 250 mg erhöht. Einen Monat später waren ihre Beschwerden abgeklungen, ihr Blutdruck betrug 127/83 mm Hg und ihr 24-Stunden-Cortisol ohne Urin betrug 81 mcg / 24 Stunden. Nach dieser Dosisanpassung hat sie das Metyrapon weiterhin problemlos vertragen, ist symptomfrei geblieben und hat den 24-Stunden-Cortisolspiegel im Urin im normalen Bereich gehalten. Ihre jüngste Hypophysen-MRT zeigte keine signifikanten Veränderungen gegenüber der vorherigen Studie im Jahr 2008.Alle sechs Wochen wird Novartis Pharmaceuticals kontaktiert, um eine 2-monatige Lieferung von Metyrapon an unser Büro zu senden, damit der Patient sie abholen kann. Zum Zeitpunkt des Schreibens war die Patientin 70 Monate lang stabil auf Metyrapon; Sie hat es bei konstant normalen Laborparametern gut vertragen.

3. Diskussion

Eine Langzeitbehandlung mit Metyrapon wird normalerweise aufgrund des widersprüchlichen Anstiegs der ACTH-Produktion, der durch die negative Rückkopplungsschleife, Akne, Hirsutismus, Hyperkaliämie, Ödeme und andere mineralocorticoide Wirkungen ausgelöst wird, nicht empfohlen. Metyrapon war in der Vergangenheit erfolgreich bei der kurzfristigen Behandlung von Cushing-Patienten, und die Nebenwirkungen haben sich in diesem Umfeld als verträglich erwiesen .Hypophysenstrahlung kann mehrere Jahre dauern, bis sie ihre volle Wirkung entfaltet, und die Komplikationen, bis zu diesem Zeitpunkt Cushingoid zu bleiben, sind mit signifikanter Morbidität und Mortalität verbunden . Ketoconazol wird häufig als Zusatztherapie verwendet; Es wird jedoch oft schlecht vertragen und Metyrapon kann eine günstigere Option sein. Der Endokrinologe, der diesen Patienten behandelte, hatte Metyrapon in einem ähnlichen Fall von rezidivierendem Cushing mit viel Erfolg angewendet. Metyrapon wurde bei diesem Patienten gut vertragen und sein Cortisolspiegel wurde kontrolliert, bis die Strahlentherapie ihre volle Wirkung entfaltet hatte.

Traditionell bestehen pharmakologische Behandlungsmöglichkeiten für das Cushing-Syndrom aus Ketoconazol, Mitotan und Metyrapon . Es gibt zwei neuere Mittel zur Behandlung des Cushing-Syndroms: Pasireotid und Mifepriston; Keines war verfügbar, als diese Patientin eine anfängliche pharmakologische Intervention benötigte, und angesichts ihrer hervorragenden Reaktion auf Metyrapon änderte ihre Verfügbarkeit unseren Behandlungsverlauf nicht .

Ketoconazol blockiert steroidogene Cytochrom-P450-Enzyme, die das Plasma-Cortisol senken, aber eine saure Umgebung erfordern und gastrointestinale Nebenwirkungen, Hypogonadismus bei männlichen Patienten und abnormale Leberfunktionstests verursachen können . Mitotan wird nur zur Behandlung von cortisolproduzierenden Nebennierenkarzinomen eingesetzt, da es sowohl von gesundem als auch von bösartigem Gewebe aufgenommen wird und eine Vielzahl von Toxizitäten verursacht . Die Pasireotid-Behandlung ist bei bis zu 25% der Patienten erfolgreich und ist ein Somatostatin-Analogon, das zweimal täglich als subkutane Injektion verabreicht wird. Es hat eine hohe Inzidenz von Hyperglykämie (40%), Cholelithiasis (30%), Kopfschmerzen und Magen-Darm-Beschwerden . Mifepristone ist ein Cortisolempfängerblocker und wird hauptsächlich verwendet, um die Hyperglykämie zu verringern, die durch hypercortisolism in Cushings Patienten verursacht wird. Die Langzeitanwendung von Cushing ist unbekannt und es kommt häufig zu Nebenwirkungen des Gastrointestinaltrakts und des Zentralnervensystems . Wie bereits erwähnt, hemmt Metyrapon die 11-β-Hydroxylase, das Enzym, das 11-Desoxycortisol in Cortisol umwandelt. Der Patient vertrag Metyrapon in diesem Fall sehr gut und zeigte eine signifikante biochemische und symptomatische Verbesserung.

4. Schlussfolgerungen

Chirurgie ist die erste Linie für die Behandlung von Morbus Cushing und sollte die Hauptstütze des Managements bleiben. Es hat sich gezeigt, dass nur wenige Medikamente für Patienten von Vorteil sind, die sich keiner Operation unterziehen können oder wenn die Operation nicht erfolgreich ist. Obwohl Metyrapon nicht von der FDA für die Langzeitbehandlung von Morbus Cushing zugelassen ist, hat es sich in Verbindung mit der Strahlentherapie als wertvoll bei der Behandlung von Cushing erwiesen, indem es die endogene Cortisolproduktion unterdrückt. Die berichteten Nebenwirkungen von Metyrapon waren bei diesem Patienten minimal. Obwohl es neuere Mittel zur Behandlung des Cushing-Syndroms gibt, sollte eine Langzeitbehandlung mit Metyrapon eine praktikable Behandlungsoption bleiben.

Interessenkonflikt

Die Autoren erklären, dass für sie kein Interessenkonflikt besteht.

Danksagung

Der Erstautor ist derzeit bei AstraZeneca. Zum Zeitpunkt des Schreibens, der Einreichung und der Annahme war der erste Autor mit den Zugehörigkeiten 2 und 3 (nicht Zugehörigkeit 1).