Motilin ist ein 22-Aminosäurepeptid, das vorwiegend in endokrinen Zellen der Zwölffingerdarmschleimhaut vorkommt, obwohl es auch im Plexus myentericus und in der Schilddrüse sowie im Gehirn vorkommt, wobei die höchste Konzentration im Hypothalamus nachgewiesen wurde (3). Der Orphan-G-Protein-gekoppelte Rezeptor (GPR38) wurde als humaner Motilin-Rezeptor identifiziert, der hauptsächlich artabhängig im Gastrointestinaltrakt (GI) vorkommt (3). Motilin ist bekannt für seine GI-Motor-stimulierenden Eigenschaften. Seine Plasmakonzentration steigt während der interdigestiven Fastenzeit zyklisch alle 90-120 Minuten an, um kurze Intervalle starker peristaltischer Kontraktionen vom Magen in Richtung Zwölffingerdarm und Dünndarm zu erzeugen. Dieses Muster peristaltischer Kontraktionen ist als Phase-III-Kontraktion des migrierenden Motorkomplexes bekannt (8, 10). Der größte Teil der Forschung zur Rolle von Motilin konzentrierte sich auf das Verständnis der Mechanismen, die die motorstimulierenden (prokinetischen) Eigenschaften dieses Peptids im Magen-Darm-Trakt zunichte machen. Dies wurde durch die Beobachtungen weiter vorangetrieben, dass Motilin die Magenentleerung bei Patienten mit diabetischer Gastroparese mit wichtigen therapeutischen Anwendungen für dieses Peptid beschleunigen könnte (5, 9, 11). Das Hauptinteresse lag in der Entwicklung von Motilin-Agonisten zur Behandlung von Hypomobilitätsstörungen des Gastrointestinaltrakts. In diesem Zusammenhang ist derzeit nur sehr wenig bekannt über mögliche Auswirkungen von Motilin über seine Rolle bei der Regulierung der Motilität des GI-Trakts hinaus. Der Artikel in dieser Ausgabe von Miegueu et al. (7) liefert neuartige und überzeugende Beweise dafür, dass Motilin auch den Glukose- und Fettstoffwechsel im weißen Fettgewebe (WAT) beeinflusst. In einer Reihe sehr eleganter Experimente haben Miegueu et al. gezeigt, dass Motilin eine adipogene Wirkung in 3T3-L1-Adipozyten und in isolierten primären Ratten-Adipozyten hervorrief. Tatsächlich erhöhten Fettzellen, die physiologischen Konzentrationen von Motilin ausgesetzt waren, die Expression adipogener Gene wie Peroxisom-Proliferator-aktiviertem Rezeptor-γ (PPARy) und CAAT-Enhancer-Bindungsprotein-α (C / EBPa), worauf auch eine erhöhte Proliferation und Differenzierung von 3T3-L1-Präadipozyten folgte (Abb. 1). Im Einklang mit diesen adipogenen Wirkungen standen die Beobachtungen, dass Motilin die Aufnahme von Glucose und Fettsäuren (FA) und den Einbau von FAs in Lipide in diesen Zellen erhöhte. Während die Freisetzung von FAs durch Fettzellen deutlich unterdrückt wurde, schien die Ausgabe von Glycerin durch Motilin nicht verändert zu werden, was auf eine erhöhte FA-Veresterung hinweist, ohne die Lipolyse zu beeinflussen (Abb. 1). Eine weitere interessante Beobachtung war, dass Motilin eine adipogene Reaktion ausübte, aber auch die Adiponektin-Expression und -sekretion in Fettzellen reduzierte. Deutlich erhöhte Adipositas wurde mit reduziertem zirkulierendem Adiponektin und erhöhter Insulinresistenz korreliert (2, 6). Dies scheint mit der In-vitro-lipogenen Wirkung von Motilin vereinbar zu sein, widerspricht jedoch offensichtlich der Tatsache, dass die mRNA-Expression von GPR38 im subkutanen humanen Fettgewebe positiv mit der Homöostasemodellbewertung der Insulinresistenz (HOMA-IR) korrelierte (7).

Die meisten Ergebnisse von Miegueu et al. (7) wurden unter Verwendung von Adipozyten von Mäusen und Ratten gewonnen, zwei Arten, bei denen die Gene, die für Motilin und seine Rezeptoren kodieren, nur als Pseudogene vorliegen (1, 4) und daher als natürliche Motilin-Knockouts angesehen werden (3). Die Studie von Miegueu et al. bietet eine alternative Sichtweise zu diesem Thema, da nicht nur 3T3-L1, sondern auch isolierte primäre Ratten-Adipozyten funktionelle Reaktionen auf Motilin hervorriefen. Darüber hinaus wurden das konzentrationsabhängige 125I-Motilin-Bindungsprofil und der Motilin-induzierte FA-Einbau in 3T3-L1-Adipozyten durch GPR38 und die Wachstumshormon-Sekretagog-Rezeptor (GHSR) -Antagonisten MB10 bzw. -GRP6 inhibiert (7). Dies liefert den Nachweis, dass sowohl der GPR38- als auch der Ghrelin-Rezeptor die lipogenen Wirkungen von Motilin in Adipozyten vermitteln. Diese Ergebnisse eröffnen die Möglichkeit, ganzkörper- und gewebespezifische Wirkungen von Motilin und seinen synthetischen Agonisten/Antagonisten am Modell von Nagetieren zu untersuchen. Dies könnte das Verständnis der potenziellen metabolischen Wirkungen von Motilin auf verschiedene Organe und Gewebe schnell voranbringen sowie die breiteren physiologischen Implikationen der Verwendung von Motilin als prokinetisches Wirkstoffziel für die Behandlung von Hypomobilitätsstörungen des GI-Trakts.

Die Arbeit von Miegueu et al. wirft mehrere wichtige Fragen auf, die angegangen werden müssen. Es ist entscheidend, dass zukünftige Experimente Signalmechanismen eindeutig identifizieren, durch die Motilin adipogene Wirkungen induziert. Dies könnte auch einen Einblick in das mögliche Übersprechen von Motilin mit anderen wichtigen Hormonen (d. H. Insulin, Ghrelin, Katecholaminen und Glukokortikoiden) geben, die den Energiestoffwechsel und die Energiehomöostase des gesamten Körpers regulieren. Die Verwendung von Wortmannin verhinderte die Motilin-induzierte FA-Aufnahme (7), was darauf hindeutet, dass die adipogenen Wirkungen von Motilin zumindest teilweise durch den PI 3-Kinase-Signalweg vermittelt werden. Es wäre auch wichtig zu bestimmen, ob Unterschiede zwischen akuten und chronischen Wirkungen von Motilin auf den Glukose- und FA-Metabolismus im Blut bestehen. Die akute Wirkung dieses Peptids auf den Adipozytenstoffwechsel kann die Nierenfunktion nicht signifikant verändern; Die chronische therapeutische Verwendung von Motilin oder eines Mimetikums als prokinetisches Arzneimittel kann jedoch wichtige Auswirkungen auf den Glukose- und Fettstoffwechsel des gesamten Körpers hervorrufen. Es ist faszinierend zu glauben, dass Motilin unter physiologischen Bedingungen während der interdigestiven Fastenzeit freigesetzt wird (8, 10), einer Zeit, in der eine lipogene Reaktion unwahrscheinlich erscheint. Dies wirft die Möglichkeit auf, dass Motilin durch die Wechselwirkung mit anderen gegenregulatorischen Hormonen, die auch die FA-Freisetzung und -veresterung in Adipozyten regulieren, eine modulatorische Wirkung auf den Fettstoffwechsel haben könnte. Schließlich wird es auch wichtig sein zu beurteilen, ob diese lipogenen Wirkungen von Motilin in menschlichen Adipozyten reproduziert werden. Dies ist von besonderem Interesse, da die GPR38-mRNA-Expression im menschlichen Fettgewebe positiv mit der HOMA-IR und negativ mit der Adiponektin-mRNA-Expression korrelierte (7). Diese und andere wichtige Fragen sollten Gegenstand weiterer Arbeiten in diesem Bereich sein. Die von Miegueu et al. präsentieren Sie neuartige Möglichkeiten, um unser Verständnis darüber zu verbessern, wie Darmpeptide die GI-Funktion steuern und auch den Glukose- und Fettstoffwechsel im DARM regulieren.

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