Zusammenfassung

EINLEITUNG

Es wird angenommen, dass das Mukoepidermoidkarzinom (MEC) aus den Reservezellen der Ausführungsgänge entsteht, und der Tumor besteht aus drei Zelltypen: Epidermoidzellen, Schleimzellen und schlecht differenzierten Zwischenzellen. Es ist bekannt, dass MEC eine Vielzahl von biologischen Verhaltensweisen zeigt, und dass, während die hochgradige MEC ein hochaggressiver Tumor ist, sein niedriggradiges Gegenstück normalerweise eine gutartigere Natur aufweist. Es wurden mehrere Systeme vorgeschlagen, um dieses Neoplasma zu klassifizieren, aber keines wurde allgemein akzeptiert. Ein kürzlich von Auclair et al. vorgeschlagenes Bewertungsschema (Goode’s Grading). (1) und Goode et al. (2) Es wurde gezeigt, dass es reproduzierbar ist und das Ergebnis des Patienten vorhersagt durch Definition von niedrig-, mittel- und hochgradigen Tumoren unter Verwendung von fünf histopathologischen Merkmalen. Einige Patienten mit niedriggradigem MECs gemäß Goode’s Grading in einem frühen Stadium haben jedoch gelegentlich Fernmetastasen entwickelt. Folglich haben verschiedene Forscher vorgeschlagen eine Vielzahl von Unterklassifikationen und histopathologischen Bewertungskriterien, um die klinische Prognose von MECs genauer vorherzusagen.

Wir überprüften unsere Erfahrungen mit 43 Fällen von MEC in den Haupt- und Nebenspeicheldrüsen, analysierten die klinischen und histopathologischen Merkmale dieser Art von Tumor und versuchten, sie mit dem biologischen Verhalten des Tumors zu korrelieren.

PATIENTEN UND METHODE

Insgesamt 45 Patienten mit MEC der großen und kleinen Speicheldrüsen, die zwischen 1989 und 2005 diagnostiziert wurden, wurden in die Studie eingeschlossen. Von diesen 45 Patienten wurden 43 in der Abteilung für Hals-Nasen-Ohrenheilkunde, Kopf- und Halschirurgie der Keio University School of Medicine in Tokio, Japan, behandelt. Die beiden Biopsiefälle wurden von dieser Studie ausgeschlossen. Mit Ausnahme von zwei Patienten, die zuvor mit anderen Einrichtungen behandelt worden waren und ein Rezidiv hatten, wurden alle Patienten einer Primärbehandlung unterzogen. Die medizinischen und chirurgischen Aufzeichnungen dieser 43 Fälle wurden nach Genehmigung durch das Institutional Review Board auf ihre klinischen und histopathologischen Merkmale überprüft.

Drei Patienten, die eine chirurgische Behandlung ablehnten, und zwei inoperable Patienten, deren Tumor entweder in die Schädelbasis oder in die A. carotis interna eindrang, erhielten eine radikale Strahlentherapie von insgesamt 60 Gy. Zwei Patienten, die operiert wurden, erhielten eine präoperative Bestrahlung von insgesamt 40 Gy, da der Tumor mitten in der Strahlentherapie wuchs, während fünf Patienten mit engem Rand oder mit multiplen Lymphknotenmetastasen, die auf einer histologischen Untersuchung ihrer chirurgischen Proben beruhten, eine postoperative Bestrahlung von insgesamt 50 Gy erhielten.

Die klinisch-pathologischen Charakteristika der 43 Patienten sind in Tabelle 1 dargestellt. Es gab 26 männliche und 17 weibliche Patienten im Alter von 22 bis 86 Jahren mit einem Durchschnittsalter von 55,2 Jahren. Die mediane Nachbeobachtungszeit betrug 874 Tage, mit einem Minimum von 75 und einem Maximum von 4814 Tagen. Einunddreißig MECs stammten aus den großen Speicheldrüsen, wobei sich die Mehrheit in der Parotis befand (28 Fälle). Zwölf MECs entwickelten sich in den kleinen Speicheldrüsen.

Major salivary gland tumors were staged according to the TNM classification of malignant tumors (3). Minor salivary gland tumors were staged according to their site of origin, in a similar fashion to squamous cell carcinomas. Das klinische Krankheitsstadium war T1 bei vier, T2 bei 16, T3 bei neun, T4 bei 14, N0 bei 27, N1 bei zwei und N2 bei 14 Patienten. Kein Patient hatte eine N3- oder M1-Erkrankung. Stufe Gruppierung nach TNM-Klassifikation war: Stufe I, 13; Stufe II, 8; Stufe III, 3; Stufe IV, 19. Achtzehn der Tumoren waren niedriggradig, acht waren intermediär und 17 waren nach Goodes histologischen Bewertungskriterien hochgradig.

Einunddreißig Patienten wurden allein operiert, sieben mit Operation und Strahlentherapie und fünf mit Strahlentherapie allein. Die operative Methode umfasste die totale Parotisektomie, die in den Fällen ausgewählt wurde, in denen sich MEC auf den Hauptteil der Parotis erstreckt (12 Fälle), die partielle Parotisektomie, die in den Fällen mit begrenztem Umfang ausgewählt wurde (14), die totale Submandibulektomie (zwei Fälle), die partielle Glossektomie mit Entfernung des Mundbodens (fünf Fälle), die partielle Pharyngektomie (drei Fälle), die totale Maxillektomie (ein Fall) und die totale Glossektomie mit totaler Laryngektomie (ein Fall). Die Dissektion der Halslymphknoten wurde in 14 Fällen durchgeführt, während sechs in irgendeiner Form rekonstruktiv operiert wurden.

In fünf Fällen wurde eine Chemotherapie auf Cisplatinbasis verabreicht. Die Wirksamkeit einer solchen Chemotherapie zeigte bei allen Patienten kein Ansprechen. Alle Fälle, die eine Chemotherapie erhielten, wurden irgendwann einer chirurgischen Behandlung unterzogen.Die Kaplan-Meier-Methode wurde verwendet, um die Gesamtüberlebensrate aller 43 behandelten Fälle und die krankheitsfreie Überlebensrate von 40 Fällen ohne die drei wiederkehrenden Fälle zu schätzen. Die prognostischen Auswirkungen von Geschlecht, Alter (unter 55 Jahren, das Durchschnittsalter dieser Studie gegenüber über 56 Jahren), primärer Stelle (Major versus Minor Speicheldrüse), TNM-Klassifikation (T1, T2 und T3 versus T4; N0 versus N1 und N2), Goode’s histologische Einstufung (niedrig versus mittel- und hochgradig) und Behandlungsmethode (Operation allein versus Operation mit Bestrahlung versus Bestrahlung allein) wurden mit dem Log-Rank-Test getestet. Die multivariate Analyse der prognostischen Faktoren wurde ebenfalls unter Verwendung des Cox-Regressionsmodells durchgeführt. Diese Analysen wurden mit Stat View (Version 5.0 für Windows) implementiert; SAS Institute Inc., USA).

ERGEBNISSE

Die 5-Jahres-Gesamtüberlebensrate betrug 62,3%, wohingegen die 5-Jahres-rückfallfreie Überlebensrate 57,2% betrug (Abb. 1). In den rezidivierenden Fällen entwickelte sich in sechs Fällen ein primärer Rückfall, während bei vier Patienten ein regionales Lymphknotenrezidiv ohne Fernmetastasierung auftrat. In fünf Fällen wurden Lungenmetastasen, in zwei Fällen Lebermetastasen und in einem Fall Hirnmetastasen beobachtet. Von den 10 Patienten, die an ihrer Krankheit starben, waren fünf auf Lokalrezidive zurückzuführen, einer auf Lymphknotenrezidive und vier auf Fernmetastasen.

Die Ergebnisse des Log-Rank-Tests sind in Tabelle 2 dargestellt. Die Gruppe der über 56-Jährigen zeigte eine schlechte Prognose. Die Überlebensrate in dieser Gruppe betrug 53, 7%, während die unter 55-Jährigen eine Rate von 85, 6% aufwiesen (P = 0, 040). Frauen hatten eine 5-Jahres-Gesamtüberlebensrate von 100%, während sie bei Männern 43, 9% betrug (P = 0, 017). In Bezug auf die Tumorlokalisation hatten Patienten mit einem Tumor in der Hauptspeicheldrüse eine 5-Jahres-Gesamtüberlebensrate von 77,1%, während diejenigen, deren Tumor sich in der Nebenspeicheldrüse befand, eine 5-Jahres-Gesamtüberlebensrate von 57,1% aufwiesen (P = 0,267).

Die 5-Jahres-Gesamtüberlebensrate betrug in den Gruppen in den Stadien T1, T2 und T3 96, 3%, in T4 jedoch 31, 4% (P < 0, 001). Die 5-Jahres-Gesamtüberlebensrate betrug 87, 3% in der N0-Gruppe, jedoch 37, 3% in den N1- und N2-Gruppen (P < 0, 001).

Es wurde gezeigt, dass der histologische Subtyp das Überleben beeinflusst. Die Überlebensrate der niedriggradigen Gruppe betrug 95, 1%, während die der mittel- und hochgradigen Gruppe 54, 2% betrug (P = 0, 025).

Die 5-Jahres-Gesamtüberlebensrate betrug 82,9% für die Operationsgruppe und 55,6% für die Gruppe, die sich einer Operation mit Strahlentherapie unterzog. Alle Patienten, die nur mit Strahlentherapie behandelt wurden, starben aufgrund ihrer Krankheit: Es gab statistisch signifikante Unterschiede in den Überlebensraten zwischen diesen drei Gruppen (P = 0, 025). Die Behandlungsmodalität war jedoch voreingenommen, da die Strahlentherapie für ausgedehntere Fälle ausgewählt wurde, deren Tumor entweder in die Schädelbasis oder in die A. carotis interna eindrang.Statistische multivariate Analysen zeigten, dass die Parameter, die das Überleben am signifikantesten beeinflussten, das Alter und die Behandlungsmethode des Patienten waren (P = 0,011, RR = 0,007 für eine Operation allein versus Bestrahlung; RR = 0,004 für eine Operation mit Bestrahlung versus Bestrahlung) (Tabelle 3). Alter des Patienten (P = 0,039, RR = 0,216) und Behandlungsmethode (P = 0,003, RR = 0,008 für Operation versus Bestrahlung; RR = 0.003 für die Operation mit Bestrahlung versus Bestrahlung) zeigte auch einen statistisch signifikanten Parameter hinsichtlich des rückfallfreien Überlebens (Tabelle 4).

DISKUSSION

Das Mukoepidermoidkarzinom ist das häufigste maligne Neoplasma, das bei Kindern und Erwachsenen in den Haupt- und Nebenspeicheldrüsen beobachtet wird (4) und zeigt eine breite, nahezu gleichmäßige Altersverteilung mit Abnahme im pädiatrischen und geriatrischen Leben. Es gibt eine 3:2 weibliche Vorliebe. Etwa die Hälfte der Tumoren tritt in den großen Speicheldrüsen auf, wobei etwa 45% der MECs in der Parotis auftreten (4).

In der vorliegenden Studie betrug das 5-Jahres-Gesamtüberleben von MECs im Kopf- und Halsbereich 62.3%, während das 5-jährige krankheitsfreie Überleben 57,2% betrug. Diese Daten stimmen mit der Studie von Guzzo et al. (5), aber etwas schlechter als zuvor berichtet (6,7), da sich 19 der 43 Patienten (44%) in dieser Studie im Stadium IV befanden.Die multivariate Analyse ergab, dass Patienten über 56 Jahre in unserer Studie signifikant mit einem verringerten Überleben assoziiert waren. Goode et al. (2) berichteten, dass das Durchschnittsalter in der Gruppe der Patienten, die an ihrem Tumor starben, höher war als in den anderen Gruppen, und ein höheres Patientenalter korrelierte mit einem schlechteren biologischen Ergebnis, wenn Patienten mit MEC der Hauptspeicheldrüsen wurden basierend auf dem klinischen Ergebnis in eine von vier Gruppen eingeteilt. Hicks et al. (8) berichteten, dass das Durchschnittsalter bei Patienten mit einem histologisch niedrigen Grad am niedrigsten war, während Patienten mit einem hohen Grad am höchsten waren. In der vorliegenden Studie hatten 42% der Patienten über 56 Jahre eine hochgradige MEC, während 32% der Patienten unter 55 Jahren einen hochgradigen, wenn auch nicht statistisch signifikanten MEC aufwiesen χ2-Test (P = 0,27). Darüber hinaus haben mehrere Berichte gezeigt, dass das Alter des Patienten einer der prognostischen Faktoren beim Speichelkarzinom einschließlich MEC ist (9-11).

Das klinische Stadium ist ein wichtiger prognostischer Faktor für MEC (5,6,12). In der vorliegenden Studie zeigten die Ergebnisse der univariaten Analyse, dass T und N gemäß der TNM-Klassifikation signifikante prognostische Faktoren sind. Der T-Faktor, der stark mit dem chirurgischen Rand und der Gesichtslähmung zusammenhängt, wurde als signifikanter Faktor für Parotiskrebs berichtet (11). Es wird angenommen, dass Lymphknotenmetastasen mit histologischer Malignität zusammenhängen. Wie bereits berichtet, wurde bei MEC-Patienten mit hohem histologischen Grad eine hohe Metastasierungsrate beobachtet (8). In der vorliegenden Studie wurden regionale Lymphknotenmetastasen bei 24% der Patienten mit niedrigem histologischem Grad, 30% bei Patienten mit mittlerem Grad und 56% bei Patienten mit hohem Grad beobachtet. Obwohl mit dem χ2-Test (P = 0,13) statistisch nicht signifikant, neigte die hochgradige MEC in der vorliegenden Studie dazu, in den Lymphknoten zu metastasieren. Fernmetastasen wurden in Lunge, Leber und Gehirn beobachtet. Es wird angenommen, dass die Größe des Primärtumors oder die histologische Malignität die Fernmetastasierung beeinflusst (12). Metastatische Läsionen von niedriggradiger MEC können langsamer wachsen als bei hochgradiger MEC (13).

Das Bewertungssystem von Goode spiegelt das Fortschreiten der MEC und die Häufigkeit der Metastasierung sehr gut wider, obwohl unterschiedliche Meinungen hinsichtlich der Definition der histologischen Klassifizierung bestehen. Brandwein et al. (12) berichteten, dass ihr neues histologisches Bewertungssystem, das 89 Fälle von MECs analysierte, möglicherweise einen besseren Vorhersagewert aufweist als das Goode-System, und die Kriterien von Goode neigten dazu, MEC herabzustufen. In der vorliegenden Studie wurden MECs nach Goodes Bewertungssystem klassifiziert, und die Gruppe der Patienten mit intermediärem und hochgradigem MECs zeigte eine schlechte Überlebensrate, die durch univariate Analyse als statistisch signifikant gezeigt wurde. Wir hatten jedoch zwei Patienten mit niedriggradiger MEC, die als Stadium IV diagnostiziert wurden und bei der ersten ärztlichen Untersuchung multiple Halsmetastasen aufwiesen und an Fernmetastasen starben, und wir müssen uns daher daran erinnern, dass es Fälle unter histologisch niedriggradigen MECs gibt, deren Verlauf klinisch sehr schlecht ist.

Die Beziehung zwischen dem primären Ort der MEC und seiner Prognose ist umstritten. Es wurde berichtet, dass die Unterschiede in der primären Stelle das Überleben der MEC nicht beeinflussen (5,12), obwohl berichtet wurde, dass die submandibuläre MEC eine schlechte Prognose hat (14,15). In der vorliegenden Studie hatte die primäre Stelle der MEC keinen Einfluss auf das Gesamtüberleben und verursachte keine Ablenkung der histologischen Malignität. Weitere Studien mit einer großen Anzahl von Fällen sind erforderlich, um die Beziehung zwischen primärem Ort und Prognose aufzuklären.

Standardbehandlung für MEC ist die chirurgische Resektion. Die Gruppe der in dieser Studie operativ behandelten Patienten zeigte eine gute Prognose, und die Behandlungsmodalität war einer der signifikanten prognostischen Faktoren, die die multivariate Analyse vorhersehbar verwendeten. In einigen Fällen ist es schwierig, Tumore mit einem ausreichenden Rand zu entfernen, insbesondere T4-Tumore, die zu groß sind und in der Nähe wichtiger Organe lokalisiert sind. Andererseits ist es schwierig, MEC aus der Feinnadelaspirationszytologie (16) oder der präoperativen Biopsie (12) genau zu diagnostizieren und zu klassifizieren. Daher wird MEC häufig fälschlicherweise als gutartiger Tumor diagnostiziert präoperativ und wird ohne entsprechenden Rand entfernt. Solche Fälle führen zu einer engen oder positiven Marge und zeigen eine schlechte Prognose (5,11,17). Die Beziehung zwischen der Untersuchung der Marge und der Prognose wurde in dieser Studie aufgrund der geringen Anzahl nicht bewertet Fälle beteiligt. Es wird angenommen, dass Fälle von enger oder positiver Marge eine andere oder zusätzliche Behandlung benötigen.Das Mukoepidermoidkarzinom wurde als strahlenresistenter Tumor angesehen, obwohl postoperative Bestrahlung als wirksam angesehen wird. Es wurde berichtet, dass die postoperative Strahlentherapie bei MEC-Patienten mit positivem Operationsrand das lokale Versagen verringert (13,18). Eine radikale Operation gefolgt von einer postoperativen Strahlentherapie bei malignen Speicheldrüsenerkrankungen hat die lokale Kontrolle verbessert (19), aber es ist schwierig, Parotiskrebs allein durch Strahlentherapie zu kontrollieren (19). In der vorliegenden Studie starben Patienten, die allein eine Strahlentherapie erhielten, alle an den Folgen ihrer Erkrankung, so dass eine Strahlentherapie allein für MEC nicht wirksam war. Die Gruppe, die sich einer Operation mit Strahlentherapie unterzog, hatte eine schlechtere Überlebensrate als diejenigen mit einer Operation allein, da die postoperative Bestrahlung in ungünstigen Fällen wie fortgeschrittenen lokoregionalen Erkrankungen, multiplen Lymphknotenmetastasen und Tumoren mit positiven Operationsrändern verabreicht wurde. Diese Verzerrung, auf die bereits eine andere retrospektive Studie (5) hingewiesen hat, hat zu einer Unterschätzung der postoperativen Bestrahlung geführt. Wir sollten auch eine zusätzliche Strahlentherapie in Fällen in Betracht ziehen, die ein hohes Rezidivrisiko und eine schlechte Prognose haben.

Derzeit gibt es kein prognostisch nützliches Chemotherapieregime (20). Obwohl in der vorliegenden Studie in fünf Fällen eine systemische Chemotherapie auf Cisplatinbasis verabreicht wurde, war die Wirkung einer solchen Chemotherapie unverändert. Vier der fünf Fälle wurden zusätzlich operiert, während ein Fall einer Chemotherapie als palliative Therapie gegen postoperative Rezidive unterzogen wurde. Histologische hochgradige MEC benötigt jedoch eine Chemotherapie als Zusatzbehandlung, um ein Lokalrezidiv oder Fernmetastasen zu verhindern, daher sollte die Möglichkeit einer neuen Chemotherapie mit molekularen Zielwirkstoffen in Betracht gezogen werden.

FAZIT

Zusammenfassend lässt sich sagen, dass MECs eine Vielzahl von biologischen Verhaltensweisen und eine variable Naturgeschichte aufweisen. Viele Forscher haben versucht, histologische oder klinische Merkmale zu definieren, die prognostische Bedeutung haben. Die Ergebnisse der vorliegenden Studie legen nahe, dass das Alter des Patienten der Parameter ist, der die größte prognostische Bedeutung hat. Standardbehandlung für MEC ist chirurgische Resektion, wenn möglich, mit einem ausreichenden Rand. Wir glauben, dass Fälle, die ein hohes Rezidivrisiko aufgrund einer engen Marge oder eines histologisch hohen oder mittleren Grades aufweisen, einer postoperativen Strahlentherapie unterzogen werden müssen.

Erklärung zu Interessenkonflikten

Die Autoren haben keine Beteiligung, die die Frage der Voreingenommenheit in der gemeldeten Arbeit oder in den Schlussfolgerungen, Implikationen oder Meinungen aufwerfen könnte.