KLINISCHE PHARMAKOLOGIE

Pharmakokinetik

Resorption

Nach einer oralen Einzeldosis von 300 mg an neun gesunde erwachsene Probanden wurde Rifabutin leicht aus dem Gastrointestinaltrakt resorbiert mit mittleren (± SD) Spitzenplasmaspiegeln (Cmax) von 375 (± 267) ng/ ml bereich: 141 bis 1033 ng/ml) erreicht in 3,3 (±0,9) Stunden (Tmax-Bereich: 2 bis 4 Stunden). Die absolute Bioverfügbarkeit bei fünf HIV-positiven Patienten, die sowohl orale als auch intravenöse Dosen erhielten, betrug durchschnittlich 20%. Die vollständige Wiederherstellung der Radioaktivität im Urin zeigt an, dass mindestens 53% der oral verabreichten Rifabutin-Dosis aus dem Gastrointestinaltrakt resorbiert werden. Die Bioverfügbarkeit von Rifabutin aus der Kapseldosierungsform im Vergleich zu einer Lösung zum Einnehmen betrug bei 12 gesunden erwachsenen Probanden 85%. Fettreiche Mahlzeiten verlangsamen die Rate, ohne das Ausmaß der Absorption aus der Kapseldosierungsform zu beeinflussen. Die Plasmakonzentrationen nach Cmax nahmen offensichtlich zweiphasig ab. Die pharmakokinetische Dosisproportionalität wurde über den Dosisbereich von 300 mg bis 600 mg bei neun gesunden erwachsenen Probanden (Crossover-Design) und bei 16 frühsymptomatischen humanen Immundefizienzvirus (HIV) -positiven Patienten über einen Dosisbereich von 300 mg bis 900 mg festgestellt.

Verteilung

Aufgrund seiner hohen Lipophilie zeigt Rifabutin eine hohe Neigung zur Verteilung und intrazellulären Gewebeaufnahme. Nach intravenöser Gabe übertrafen die Schätzungen des scheinbaren Verteilungsvolumens im Steady State (9,3 ± 1,5 L/kg) bei fünf HIV-positiven Patienten das Gesamtkörperwasser um etwa das 15-fache. Sowohl bei Ratten als auch beim Menschen wurden wesentlich höhere intrazelluläre Gewebespiegel als im Plasma beobachtet. Das Lungen-Plasma-Konzentrationsverhältnis, das nach 12 Stunden erhalten wurde, betrug bei vier chirurgischen Patienten, die eine orale Dosis erhielten, ungefähr 6, 5. Die mittleren Talspiegel von Rifabutin im Steady-State (Cp, minss; 24 Stunden nach Gabe) lagen bei HIV-positiven Patienten und bei gesunden erwachsenen Probanden zwischen 50 und 65 ng/ml. Etwa 85% des Wirkstoffs sind konzentrationsunabhängig über einen Konzentrationsbereich von 0,05 bis 1 µg/ml an Plasmaproteine gebunden. Die Bindung scheint nicht durch Nieren- oder Leberfunktionsstörungen beeinflusst zu werden. Rifabutin wurde bei sieben gesunden erwachsenen Probanden langsam aus dem Plasma eliminiert, vermutlich aufgrund einer verteilungsbegrenzten Elimination, mit einer mittleren terminalen Halbwertszeit von 45 (± 17) Stunden (Bereich: 16 bis 69 Stunden). Obwohl die systemischen Rifabutinspiegel nach Mehrfachdosierung um 38% abnahmen, blieb die terminale Halbwertszeit unverändert.

Metabolismus

Von den fünf identifizierten Metaboliten sind 25-O-desacetyl und 31-hydroxy die vorherrschenden und zeigen einen Plasmametaboliten:übergeordnete Fläche unter dem Kurvenverhältnis von 0,10 bzw. 0,07. Ersteres hat eine Aktivität, die der des Mutterarzneimittels entspricht, und trägt bis zu 10% zur gesamten antimikrobiellen Aktivität bei.

Ausscheidung

Eine Massenbilanzstudie an drei gesunden erwachsenen Probanden mit 14C-markiertem Rifabutin zeigte, dass 53% der oralen Dosis hauptsächlich als Metaboliten mit dem Urin ausgeschieden wurden. Etwa 30% der Dosis werden mit dem Kot ausgeschieden. Die mittlere systemische Clearance (CLs/F) bei gesunden erwachsenen Probanden betrug nach einer oralen Einzeldosis 0,69 (±0,32) L/h/kg (Bereich: 0,46 bis 1,34 L/h/kg). Die renale und biliäre Clearance des unveränderten Arzneimittels tragen jeweils etwa 5% zu CLs / F bei.

Pharmakokinetik in speziellen Populationen

Geriatrisch

Im Vergleich zu gesunden Probanden ist die Steady-State-Kinetik von MYCOBUTIN bei älteren Patienten variabler (>70 Jahre).

Pädiatrisch

Die Pharmakokinetik von MYCOBUTIN wurde bei Patienten unter 18 Jahren nicht untersucht.

Nierenfunktionsstörung

Die Disposition von Rifabutin (300 mg) wurde bei 18 Patienten mit unterschiedlichem Nierenfunktionsgrad untersucht. Die Fläche unter der Plasmakonzentrations-Zeit-Kurve (AUC) erhöhte sich bei Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung (Kreatinin-Clearance unter 30 ml / min) um etwa 71% im Vergleich zu Patienten mit einer Kreatinin-Clearance (Cr) zwischen 61 und 74 ml / min. Bei Patienten mit leichter bis mittelschwerer Nierenfunktionsstörung (Crcl zwischen 30-61 ml / min) stieg die AUC um etwa 41%. Bei Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung sorgfältig auf Rifabutin-assoziierte unerwünschte Ereignisse überwachen. Eine Verringerung der Dosierung von Rifabutin wird bei Verdacht auf Toxizität für Patienten mit Crcl <30 ml / min empfohlen (siehe DOSIERUNG UND ANWENDUNG).

Leberfunktionsstörung

Eine leichte Leberfunktionsstörung erfordert keine Dosisanpassung. Die Pharmakokinetik von Rifabutin bei Patienten mit mittelschwerer und schwerer Leberfunktionsstörung ist nicht bekannt.

Malabsorption bei HIV-infizierten Patienten

Veränderungen des Magen-pH-Wertes aufgrund einer fortschreitenden HIV-Erkrankung wurden mit einer Malabsorption einiger Arzneimittel in Verbindung gebracht, die bei hivpositiven Patienten angewendet werden (z. B. Rifampicin, Isoniazid). Daten von AIDS-Patienten mit unterschiedlichem Schweregrad der Erkrankung (basierend auf CD4 + -Werten) legen nahe, dass die Rifabutin-Resorption nicht durch fortschreitende HIV-Erkrankung beeinflusst wird.

Arzneimittel-Wechselwirkungen

(siehe auch ARZNEIMITTELWECHSELWIRKUNGEN)

Eine Mehrfachdosierung von Rifabutin wurde mit der Induktion hepatischer Stoffwechselenzyme der CYP3A-Unterfamilie in Verbindung gebracht. Der vorherrschende Metabolit von Rifabutin (25-Desacetylrifabutin: LM565) kann ebenfalls zu diesem Effekt beitragen. Die metabolische Induktion durch Rifabutin führt wahrscheinlich zu einer Abnahme der Plasmakonzentrationen von gleichzeitig verabreichten Arzneimitteln, die hauptsächlich durch die CYP3A-Enzyme metabolisiert werden. Ebenso können Begleitmedikamente, die die CYP3A-Aktivität kompetitiv hemmen, die Plasmakonzentrationen von Rifabutin erhöhen.

Klinische Studien

Zwei randomisierte, doppelblinde klinische Studien (Studie 023 und Studie 027) verglichen MYCOBUTIN (300 mg/Tag) mit Placebo bei Patienten mit CDC-definiertem AIDS und CD4-Werten ≤200 Zellen/µl. Diese Studien umfassten Patienten von 2/90 bis 2/92. In Studie 023 wurden 590 Patienten mit einer medianen CD4-Zellzahl von 42 Zellen/µl (Mittelwert 61) zu Studienbeginn eingeschlossen. In Studie 027 wurden 556 Patienten mit einer medianen CD4-Zellzahl bei Studienbeginn von 40 Zellen/µl (Mittelwert 58) eingeschlossen.

Zu den Endpunkten gehörten die folgenden:

1. MAC-Bakteriämie, definiert als mindestens eine Blutkultur, die positiv für Mycobacterium avium Complex (MAC) -Bakterien ist.
2. Klinisch signifikante disseminierte MAC-Erkrankung, definiert als MAC-Bakteriämie, begleitet von Anzeichen oder Symptomen einer schweren MAC-Infektion, einschließlich einer oder mehrerer der folgenden: fieber, Nachtschweiß, Strapazen, Gewichtsverlust, Verschlechterung der Anämie und / oder Erhöhung der alkalischen Phosphatase.
3. Überleben.

MAC-Bakteriämie

Teilnehmer, die MYCOBUTIN erhielten, entwickelten ein Drittel bis halb so häufig eine MAC-Bakteriämie wie Teilnehmer, die Placebo erhielten. Diese Ergebnisse waren statistisch signifikant (Studie 023: p<0,001; Studie 027: p = 0,002).

In Studie 023 betrug die einjährige kumulative Inzidenz von MAC-Bakteriämie auf Intent-to-Treat-Basis 9% für Patienten, die auf MYCOBUTIN randomisiert wurden, und 22% für Patienten, die auf Placebo randomisiert wurden. In Studie 027 betrugen diese Raten bei Patienten, die MYCOBUTIN erhielten, 13% und bei Patienten, die Placebo erhielten, 28%.

Die meisten Fälle von MAC-Bakteriämie (ungefähr 90% in diesen Studien) traten bei Teilnehmern auf, deren CD4-Zahl zu Studienbeginn ≤100 Zellen / µl betrug. Die mediane und die mittlere CD4-Anzahl zu Beginn der MAC-Bakteriämie betrugen 13 Zellen / µl bzw. 24 Zellen / µl. Diese Studien untersuchten nicht den optimalen Zeitpunkt für den Beginn der MAC-Prophylaxe.

Klinisch signifikante disseminierte MAC-Erkrankung

In Verbindung mit der verringerten Inzidenz von Bakteriämie zeigten Patienten unter MYCOBUTIN eine Verringerung der Anzeichen und Symptome einer disseminierten MAC-Erkrankung, einschließlich Fieber, Nachtschweiß, Gewichtsverlust, Müdigkeit, Bauchschmerzen, Anämie und Leberfunktionsstörungen.

Überleben

Die Ein-Jahres-Überlebensraten in Studie 023 betrugen 77% für die Gruppe, die MYCOBUTIN erhielt, und 77% für die Placebo-Gruppe. In Studie 027 betrug die Einjahresüberlebensrate 77% für die Gruppe, die MYCOBUTIN erhielt, und 70% für die Placebogruppe.

Diese Unterschiede waren statistisch nicht signifikant.

Mikrobiologie

Wirkmechanismus

Rifabutin hemmt die DNA-abhängige RNA-Polymerase in empfindlichen Stämmen von Escherichia coli und Bacillus subtilis, jedoch nicht in Säugetierzellen. In resistenten Stämmen von E. coli hemmte Rifabutin wie Rifampicin dieses Enzym nicht. Es ist nicht bekannt, ob Rifabutin die DNA-abhängige RNA-Polymerase in Mycobacterium avium oder in M. intracellulare, die M enthalten, hemmt. avium-Komplex (MAC).

Suszeptibilitätstests

Spezifische Informationen zu Interpretationskriterien für Suszeptibilitätstests und den damit verbundenen Testmethoden und Qualitätskontrollstandards, die von der FDA für dieses Medikament anerkannt wurden, finden Sie unter: https://www.fda.gov/STIC.

In-vitro-Studien

Rifabutin hat In-vitro-Aktivität gegen M. avium complex (MAC) -Organismen gezeigt, die sowohl von HIV-positiven als auch von HIV-negativen Menschen isoliert wurden. Während-Gensonden-Techniken verwendet werden können, um diese beiden Organismen zu identifizieren, haben viele gemeldete Studien nicht zwischen diesen beiden Arten unterschieden. Die überwiegende Mehrheit der Isolate von MAC-infizierten, HIV-positiven Menschen sind M. avium, während bei HIV-negativen Menschen etwa 40% der MAC-Isolate M. intracellulare sind.

Verschiedene In-vitro-Methoden mit Brühe oder festen Medien, mit und ohne Polysorbat 80 (Tween 80), wurden verwendet, um Rifabutin-MHK-Werte für mykobakterielle Spezies zu bestimmen. Im Allgemeinen sind die in Brühe ermittelten MHK-Werte um ein Vielfaches niedriger als bei Methoden mit festen Medien. Es wurde gezeigt, dass die Verwendung von Tween 80 in diesen Assays die MHK-Werte weiter senkt.

Allerdings waren die MHK-Werte für Ei-basierte im Vergleich zu Agar-basierten Festmedien wesentlich höher.

Die Rifabutin-Aktivität gegen 211 MAC-Isolate von HIV-positiven Personen wurde in vitro unter Verwendung einer radiometrischen Brühe und einer Agarverdünnungsmethode untersucht. Die Ergebnisse zeigten, dass 78% und 82% dieser Isolate MIC99-Werte von ≤0,25 µg / ml bzw. ≤1,0 µg / ml aufwiesen, wenn sie mit diesen beiden Methoden ausgewertet wurden. Rifabutin wurde auch gezeigt, um gegen phagocytized, M. avium Komplex in einem Mausmakrophagenzellkulturmodell aktiv zu sein.

Rifabutin hat in vitro Aktivität gegen viele Stämme von Mycobacterium tuberculosis. In einer Studie unter Verwendung der radiometrischen Brühenmethode wurde gezeigt, dass jedes von 17 und 20 Rifampicin-naiven klinischen Isolaten, die aus den USA bzw. Taiwan getestet wurden, anfällig für Rifabutinkonzentrationen von ≤ 0,125 µg / ml war.

Kreuzresistenz zwischen Rifampicin und Rifabutin wird häufig bei M. tuberculosis- und M. avium-Komplex-Isolaten beobachtet. Isolate von M. tuberculosis, die gegen Rifampicin resistent sind, sind wahrscheinlich gegen Rifabutin resistent. Rifampicin- und Rifabutin-MIC99-Werte gegen 523 Isolate von M. avium complex wurden unter Verwendung der Agarverdünnungsmethode bestimmt (Heifets, Leonid B. und Iseman, Michael D. Determination of in vitro susceptibility of Mycobacteria to Ansamycin. Uhr. In: Rev. Respir. Dis. 1985; 132(3):710–711).

Tabelle 1 Suszeptibilität von M. Avium Complex Strains to Rifampin and Rifabutin

Rifabutin-in-vitro-MHK99-Werte von ≤0,5 µg/ml, bestimmt nach der Agarverdünnungsmethode, für M. kansasii, M. gordonae und M. marinum wurden berichtet; die klinischen Ergebnisse der die Signifikanz dieser Ergebnisse ist unbekannt.

Tiertoxikologie

Leberanomalien (erhöhtes Bilirubin und Lebergewicht) traten bei Mäusen, Ratten und Affen in Dosen auf, die (jeweils) das 0,5-, 1- und 3-fache der empfohlenen Tagesdosis für den Menschen betrugen, basierend auf Körperoberflächenvergleichen. Hodenatrophie trat bei Pavianen in Dosen auf, die das 2-fache der empfohlenen Humandosis basierend auf Körperoberflächenvergleichen betrugen, und bei Ratten in Dosen, die das 6-fache der empfohlenen Tagesdosis beim Menschen basierend auf Körperoberflächenvergleichen betrugen.