Lymphozytentransport, Aktivierung und gastrointestinale Prägung

Naive T-Zellen wandern kontinuierlich aus dem Blutkreislauf in die induktiven Stellen des GALT und durchqueren die high-endothelialen Venolen (HEVs) in einer mehrstufigen Extravasationskaskade, die (a) Tethering und Rolling beinhaltet, vermittelt durch Sialomucine und Selektine (z. B. peripheres Lymphknotenadressin, das durch HEVs exprimiert wird und mit -selektin, exprimiert durch naive T-Zellen); (b) Aktivierung, feste Adhäsion und Transmigration, vermittelt durch Chemokine, Integrine und Ig-Superfamilienmitglieder (z. B. interzelluläres Zelladhäsionsmolekül-1 und Schleimhautadressin-Zelladhäsionsmolekül-1, exprimiert durch HEVs, die jeweils mit dem Leukozytenfunktionsantigen-1 und dem von naiven T-Zellen exprimierten Integrin α4β7 interagieren); und (c) Chemotaxis vermittelt durch Chemokine (z. B. CCL19 und CCL21, hergestellt von Stromazellen und präsentiert auf der luminalen Oberfläche von T-Zellen) HEVs, die mit CCR7 interagieren, das von naiven T-Zellen exprimiert wird). Die Lymphozyten wandern dann durch das Gewebeparenchym auf der Suche nach verwandtem Antigen. Wenn diese Antigene nicht gefunden werden, verlassen die T-Zellen das lymphatische Gewebe über die efferenten Lymphgefäße, um über den Thoraxgang zurück in den Blutkreislauf transportiert zu werden; Von dort aus können die Zellen ihre Reise zu anderen sekundären lymphatischen Organen fortsetzen. Wenn jedoch verwandte Antigene angetroffen werden, werden die naiven Lymphozyten aktiviert und bevorzugt in die Gewebe eingeprägt, in denen sie von den residenten DCs grundiert wurden, was im Fall des GI-Immunsystems durch Hochregulierung der α4β7- und CCR9-Expression durch die T-Zellen vermittelt wird. Bei der Rückkehr in den systemischen Kreislauf über die efferenten Lymphgefäße kehren diese T-Zellen daher bevorzugt in die Darmwand zurück, um ihre Effektorfunktionen auszuführen, wobei sie diesmal über das normale Endothel der postkapillaren Venolen Zugang zum Gewebe erhalten (siehe Abb. 3-1). In gewissem Maße können sie auch durch α4β7-MAdCAM−1-Wechselwirkungen wieder in die PPs und MLNs gelangen. Der Vitamin-A-Metabolit Retinsäure (RA) scheint an der Prägung des intestinalen Tropismus (α4β7- und CCR9-Expression auf hohem Niveau) auf aktivierte CD4 + – und CD8 + -T-Zellen beteiligt zu sein. DCs aus MLNs und PPs exprimieren die Enzyme, die die Produktion von RA aus Retinol katalysieren, und statten sie so mit der für die Prägung erforderlichen molekularen Maschinerie aus. CCL25, das vom Dünndarmepithel exprimiert und auf der Oberfläche von HEVs präsentiert wird, ist auch wichtig für die Vermittlung der Chemotaxis von CCR9 + T-Zellen in die LP und in Richtung Epithel. Naive B-Zellen werden auf ähnliche Weise rezirkuliert; CXCL13, das von HEVs neben oder innerhalb der Lymphfollikel präsentiert wird, interagiert jedoch mit CXCR5, das von naiven B-Zellen exprimiert wird, die wiederum von CXCL13, das sich auf den Dendriten follikulärer DCs ablagert, von der Mantelzone angezogen werden. B-Zellen werden direkt außerhalb der Lymphfollikel durch Wechselwirkungen mit verwandten T-Zellen und APCs grundiert, bevor sie wieder in die Follikel eintreten und in die Keimzentren wandern. Die B-Zellen können dann die Follikel als Gedächtnis- / Effektorzellen verlassen. Während der Entzündung können die Rezirkulationswege der Lymphozyten erweitert werden, was dazu beiträgt, die extraintestinalen Manifestationen bestimmter GI-Infektionen und IBD zu erklären. Im Gegensatz zu der herkömmlichen Ansicht, dass naive T-Zellen nur in lymphatisches Gewebe wandern und keinen Zugang zu extralymphoiden Stellen erhalten, zeigen neuere Studien eine konstitutive Migration von naiven CD4 + – und CD8 + -T-Zellen in das Dünndarmgewebe. Die Mehrheit der Zellen in diesem Kompartiment zeigt jedoch einen aktivierten oder Gedächtnisphänotyp.

Der polymere Ig–Rezeptor (pIgR) wird auf der basolateralen Oberfläche von Darmepithelzellen exprimiert und vermittelt Endozytose und Transzytose von J-kettengebundenem dimerem IgA oder pentamerem IgM (Abb. 3-2). Die Ektodomäne des pIgR, die als sekretorische Komponente (SC) bezeichnet wird, wird an der Verbindungsstelle mit der membranspannenden Region gespalten und bindet kovalent an eines der sIgA-Moleküle in jedem Dimer, was einen Schutz gegen Proteolyse bietet; es assoziiert sich nicht kovalent mit den IgM-Molekülen und verbleibt im dynamischen Gleichgewicht mit freiem SC in der lokalen Mikroumgebung. Es gibt zwei mögliche Übertragungswege von lokal produziertem und aus Serum gewonnenem IgG in das Darmlumen. Die erste ist passiv und beinhaltet die parazelluläre Diffusion von IgG, während die zweite den neonatalen Fc–Rezeptor (FcRn) umfasst, ein Molekül der MHC-Klasse I, das an die Fc-Domäne von IgG bindet. Das FcRn ist im neonatalen Leben wichtig, da es den Transfer von kolostralem IgG über das Darmepithel vermittelt. Die Expression von FcRn wird zum Zeitpunkt der Entwöhnung bei Nagetieren herunterreguliert, setzt sich aber beim Menschen bis ins Erwachsenenalter fort. Über die FcRn-Expression bei anderen Arten ist wenig bekannt, obwohl FcRn kürzlich bei Ferkeln charakterisiert wurde.

FcRn wird durch plazentare Synzytiotrophoblasten, Endothelzellen, Lungen- und Brustepithelzellen, Nierenpodozyten, Hepatozyten, Monozyten, Makrophagen, dendritische Zellen und Neutrophile exprimiert. Es wird angenommen, dass der Rezeptor eine wichtige Rolle bei der GI-Immunüberwachung spielt, da er IgG von der basolateralen zur apikalen Membran von Enterozyten transportiert, wo IgG bakterielle Antigene bindet. Das IgG-Antigen unterliegt dann einer Transzytose zurück zur basolateralen Membran, wo lokale und systemische Immunantworten stimuliert werden. FcRn kann somit als immunologischer Sensor für die Aktivität im Lumen des menschlichen GI-Trakts fungieren, es ist jedoch nicht bekannt, ob FcRn bei Hunden und Katzen eine ähnliche Rolle spielt. Ähnliche Antikörper, die von der basolateralen zur apikalen Membran von Enterozyten und zurück pendeln, wurden für IgE im Zusammenhang mit Nahrungsmittelallergien oder der Anwesenheit von Parasiten beschrieben, aber dies beinhaltet das CD23-Molekül.Es wird angenommen, dass das mukosale Ig bei Hund und Katze von der Serumtransudation (IgG) und der lokalen Produktion durch residente Plasmazellen (IgA und IgM; und IgG im Dickdarm) herrührt.5,27,28 Ein Hunde-Dünndarm-Explantatkultursystem hat bestätigt, dass IgA von lokalen Plasmazellen synthetisiert wird.29 Canine Serum-IgA ist dimer und weitgehend von GI-lymphoiden Geweben synthetisiert,30 aber es gibt einen Mangel an Korrelation mit duodenalem sekretorischem IgA, was darauf hindeutet, dass die Messung der Serum-IgA-Konzentration ein schlechtes Korrelat der GI-Schleimhautimmunität ist.31 In ähnlicher Weise korreliert die Speichel-IgA-Konzentration auch schlecht mit der Zwölffingerdarm-IgA-Konzentration.31 Der Wert der Messung von fäkalem IgA ist umstritten, eine Studie legt nahe, dass sie die sekretorische IgA-Konzentration der Schleimhaut32 widerspiegeln kann, und eine andere kommt zu dem Schluss, dass sie von begrenztem Wert ist.33 Diese Diskrepanz kann sich teilweise auf die Reagenzien beziehen, die in dem in einigen Untersuchungen verwendeten IgA-Nachweissystem verwendet werden.33 Die quantitative Reverse Transkriptase (RT) -PCR hat das Vorhandensein von mRNA, die für die α-Kette, pIgR und J-Kette kodiert, in der Zwölffingerdarmschleimhaut des Hundes gezeigt, was darauf hindeutet, dass Hunde einen ähnlichen Mechanismus der IgA-Transzytose anwenden wie andere Arten, aber Unterschiede in der Expression wurden nicht gefunden, wenn Gewebe von Tieren mit und ohne chronischen Durchfall verglichen wurden.34 Vier verschiedene allelische Varianten des caninen IGHA-Gens werden berichtet,35,36 aber die funktionelle Bedeutung dieses Befundes ist unklar. Felines IgA wurde als menschliches Allergen untersucht,37,38 Über die epitheliale Transzytose dieses Moleküls ist jedoch wenig bekannt.