Pathophysiologie

Das Nelson-Syndrom ist eine potenziell lebensbedrohliche Erkrankung, die auftritt, wenn sich nach therapeutischer totaler bilateraler Adrenalektomie (TBA) bei Morbus Cushing ein adrenocorticotropes Hormon (ACTH) sezernierender Tumor entwickelt. Erstmals 1958 beschrieben, kann es sich bis zu 24 Jahre nach TBA entwickeln, aber der Mittelwert liegt bei 15 Jahren.Als die ersten Fälle beschrieben wurden, betrug die Sterblichkeitsrate 12%, aber dies hat sich mit früherer Diagnose und besserem Management verbessert.

Morbus Cushing ist der Name für ein Hypophysenadenom, das ACTH absondert, auch Kortikotrophinom genannt. Solche Patienten haben hohe Cortisolspiegel, die die Produktion von Corticotrophin-Releasing-Hormon (CRH) aus dem paraventrikulären Kern des Hypothalamus unterdrücken. Der normale Cortisol-Rückkopplungsmechanismus der Hypothalamus-Hypophysen-Nebennieren-Achse (HPA) ist somit gestört, mit Verlust des zirkadianen Rhythmus und übermäßiger Cortisolproduktion. Morbus Cushing wird durch kurative trans-sphenoidale Chirurgie (TSS) behandelt.Wenn dies jedoch nicht möglich ist (z. B. wenn das Kortikotrophinom nicht nachweisbar, chirurgisch nicht nachweisbar oder nach vorherigem TSS wieder aufgetreten ist), ist eine Adrenalektomie eine Option. TBA ist in der Regel kurativ mit Cortisolspiegel schnell wieder normal nach der Operation, aber seine Verwendung ist begrenzt durch das Potenzial für die Entwicklung von Nelson-Syndrom.

Die Pathophysiologie des Nelson-Syndroms und die Faktoren, die zu seiner Entwicklung führen, sind wenig bekannt. Es wurde zuvor vorgeschlagen, dass es sich aufgrund der Freisetzung der negativen Rückkopplung entwickelt, die andernfalls hohe Cortisolspiegel unterdrücken würde, was wiederum zur Wiederherstellung der CRH-Produktion durch den Hypothalamus führt, um die corticotrophe Neoplasie zu stimulieren. Obwohl dies in Tierversuchen beobachtet wurde, fehlen jedoch menschliche Beweise. Auch entwickeln nicht alle Patienten nach TBA das Nelson-Syndrom und die meisten, die eine adäquate exogene Steroidersatztherapie haben. Die Kortikotrophinome des Nelson-Syndroms und der Cushing-Krankheit sind histologisch und molekular ähnlich, und es scheint, dass Patienten mit Morbus Cushing, die die aggressiveren Subtypen des Kortikotrophinoms haben, eher das Nelson-Syndrom entwickeln; Nelsons Tumoren sind tendenziell invasiver und eher Makroadenome als diejenigen der Cushing-Krankheit.

Die Anzeichen und Symptome des Nelson-Syndroms ergeben sich aus den Auswirkungen von erhöhtem ACTH und Druck des Tumors auf die umgebenden Strukturen, wodurch die Freisetzung anderer Hypophysenhormone gehemmt wird.

Epidemiologie

Das Nelson-Syndrom ist selten. Epidemiologische Informationen sind spärlich, aber die verfügbaren Daten deuten darauf hin, dass die Inzidenz sinkt und dass moderne Behandlungen dazu beitragen, Morbidität und Mortalität zu reduzieren, einschließlich der Verwendung von hochauflösender MRT und empfindlicheren ACTH-Messungen zur Überwachung von Patienten nach TSS.Selbst in frühen Stadien entwickelten nur 20-40% der Patienten mit einem Hypophysenadenom, die eine bilaterale Adrenalektomie hatten, das Nelson-Syndrom. Die gemeldeten Raten späterer Studien variieren zwischen 8 und 29%.

Risikofaktoren

• Rascher Anstieg von ACTH nach TSS; es wird angenommen, dass ein hoher ACTH-Spiegel ein Jahr nach der Adrenalektomie das Fortschreiten des corticotropen Tumors vorhersagt.
• Längere Dauer der Cushing-Krankheit vor der Adrenalektomie.
• Jüngeres Alter; Kinder sind besonders gefährdet.
• Ein Mangel an Cortisolsuppression, der bei einem hochdosierten Dexamethason-Test vor dem TSS nachgewiesen wurde, kann auf ein späteres Nelson-Syndrom hindeuten.

Erhöhte Cortisolspiegel im Urin vor der Adrenalektomie sind nicht prädiktiv für die Entwicklung des Nelson-Syndroms. Ein unzureichendes exogenes Steroid nach TBA wird ebenfalls nicht mehr als Risikofaktor angesehen.

Präsentation

Geschichte – frühe Präsentation

• Hyperpigmentierung tritt bei bis zu 42% der Menschen auf, selbst wenn sie aufgrund der Wirkung von ACTH auf Melanozyten frühzeitig diagnostiziert wird.
• Gesichtsfelddefekte treten bei 10-57% auf und sollten erkundigt werden. Sie können zu heimtückisch sein, um bemerkt worden zu sein, und formelle Tests können erforderlich sein.

Anamnese – späte Präsentation

• Kopfschmerzen treten häufig bei Hypophysentumoren auf und sind wahrscheinlich das Ergebnis einer Dehnung der Diaphragma sellae. Merkmale eines erhöhten Hirndrucks treten spät auf und sind selten, da sie einen Tumor erfordern, der groß genug ist, um den Fluss der Liquor cerebrospinalis (CSF) zu behindern.
• Hypopituitarismus tritt auf, wenn das Hypothalamus-Hypophysen-Portalsystem gestört ist oder normales Hypophysengewebe durch den Tumor zerstört wird:
  • Es kann eher partiell als vollständig sein. Die vordere Hypophyse ist häufiger beteiligt als die hintere Hypophyse.
  • Oft ist der Hormonmangel unvollständig.
  • Bei Kindern und Jugendlichen, beachten Sie Wachstum und Alter der Pubertät. Das Cushing-Syndrom verlangsamt oft das Wachstum bei Kindern, aber die Operation sollte es zurückgeben. Wenn nicht, ist eine Untersuchung erforderlich.
  • Erkundigen Sie sich bei allen Patienten nach Symptomen von Polyurie und Polydypsie (aufgrund von Diabetes insipidus), Hypothyreose und Galaktorrhoe.
  • Bei Frauen kann Amenorrhoe das erste Anzeichen einer Hypophysenerkrankung sein. Galaktorrhoe ist bei Männern selten, aber Hyperprolaktinämie ist eine Ursache für erektile Dysfunktion.
• Hodenschmerzen. Während der Embryogenese können Nebennierenrindenzellen entlang der Linie des Gonadenabstiegs wandern und sogar im Hilus der Hoden sequestriert werden, wodurch Nebennierenruhegewebe produziert wird. Beim Nelson-Syndrom kann dieses Nebennierenruhegewebe stimuliert werden und, wenn es in den Hoden ist, Hodenschmerzen und Oligospermie verursachen. In seltenen Fällen kann das Nebennierenruhegewebe genug Cortisol produzieren, um normale Spiegel zu produzieren oder sogar ein Wiederauftreten des Cushing-Syndroms zu verursachen.
• Der Tumor kann auch Diplopie und Hirnnervenläsionen verursachen, indem er die Nerven Oculomotor, Trochlea und Abducens sowie den ophthalmischen Zweig des Trigeminus betrifft. Visuelle Symptome oder Anzeichen hängen davon ab, wo der Tumor drückt.

Untersuchung

• Beachten Sie bei Kindern und Jugendlichen Größe und Gewicht.
• Hyperpigmentierung ist normalerweise offensichtlich. Eine Linea nigra ist oft offensichtlich. Dies ist eine dunkle Linie vom Schambein bis zum Nabel. Narben und Areolen sind pigmentiert und wie bei der Addison-Krankheit ist die Pigmentierung in den Falten der Hände stärker ausgeprägt. Einige Patienten entwickeln nach bilateraler Adrenalektomie eine Hyperpigmentierung, entwickeln jedoch kein ausgewachsenes Nelson-Syndrom.
• Bei Jugendlichen kann es Merkmale einer verzögerten Pubertät geben.
• Überprüfen Sie die Augenbewegungen, da die äußeren Augenmuskeln betroffen sind, wenn die Hirnnerven III, IV oder VI betroffen sind. Schäden an der ophthalmischen Abteilung des Nervus trigeminus beeinträchtigen das Gefühl über der Stirn und möglicherweise den Hornhautreflex.
• Überprüfen Sie die Fundi, einschließlich der Suche nach Papilloödem.

Untersuchungen

Die Diagnose des Nelson-Syndroms hängt von der Erhöhung des ACTH-Spiegels in Gegenwart eines sich vergrößernden Hypophysentumors nach TBA ab. Ob eine Hyperpigmentierung vorliegen muss oder nicht, ist umstritten.

• ACTH wird sehr deutlich erhöht sein. Der Cutoff ist umstritten, aber ein Niveau von >500 ng/ l plus progressive Erhöhungen von ACTH wurde vorgeschlagen. ACTH sollte vor der routinemäßigen Verabreichung von Steroiden um 8 Uhr morgens gemessen werden. Eine Studie ergab, dass eine Plasma-ACTH-Konzentration über 154 pmol / l nur bei Probanden mit Nelson-Syndrom auftrat. Die ACTH-Reaktion auf CRH ist ebenfalls verstärkt, dies ist jedoch für die Diagnose nicht erforderlich.
• MRT oder CT zur Identifizierung einer expandierenden Hypophysenmasse im Vergleich zum Scan vor der TBA-Operation. Die MRT ist sowohl zur Erkennung als auch zur Überwachung des Fortschreitens eines Mikroadenoms nützlich. Erfahrung ist jedoch bei der Interpretation erforderlich, die derzeit noch subjektiv ist.
• Der Thyroxinspiegel kann niedrig sein und das Schilddrüsen-stimulierende Hormon (TSH) ist ebenfalls niedrig.
• Gonadotropine und Sexualhormone können niedrig sein. Bei Kindern sollte Wachstumshormon gemessen werden.
• Prolaktin kann erhöht sein, aber nicht so hoch wie bei einem Prolaktin produzierenden Tumor.
• Für Gesichtsfelder ist eine formale Perimetrie erforderlich.

Differentialdiagnose

• Nebennierenhypoplasie.
• Nebenniereninsuffizienz.
• Angeborene Nebennierenhyperplasie.
• Kraniopharyngeom.
• Cushing-Syndrom einschließlich exogener Glukokortikoidtherapie.
• Hypopituitarismus.
• Andere Ursachen der Hautpigmentierung – z. B. Gelbsucht (betrifft auch die Skleren) und Hämochromatose (eher bronzefarben, kann mit Hepatomegalie und möglicherweise Splenomegalie assoziiert sein).

Management

Die TSS-Resektion des Hypophysentumors sollte die Erstbehandlung sein, insbesondere wenn eine Kompression des optischen Apparats vorliegt. Die gemeldeten Erfolgsraten variieren von 10-70%; Es ist erfolgreicher, je kleiner der Tumor zum Zeitpunkt der Operation ist. Die Gesamtmortalität beträgt 5%. Morbidität ist hoch: 69% entwickeln Panhypopituitarismus; 5% erwerben eine Hirnnervenlähmung; 15% haben ein Liquorleck; und 8% entwickeln Meningitis. Wenn die Entfernung unvollständig ist oder eine Invasion vorliegt, verringert die Zusatzbestrahlung die Rezidivrate und verbessert die Prognose. Eine langfristige Beurteilung der Hypophysenfunktion ist bei Bedarf mit einer Hormonersatztherapie erforderlich. Der Blutdruck sollte ebenfalls überwacht werden.

Strahlentherapie kann die bevorzugte Option für ein invasives Adenom mit Progression sein. Je nach Tumorgröße und -lokalisation kann eine fraktionierte externe Strahlentherapie oder stereotaktische Radiochirurgie eingesetzt werden. Moderne Techniken mit Hochleistungs-Linearbeschleunigern verursachen weniger Strahlungsstreuung und damit weniger Kollateralschäden. Strahlentherapie ist mit ernsten langfristigen Problemen verbunden, einschließlich Lern- und Gedächtnisschwierigkeiten, Sehschäden und dem Risiko von Sekundärtumoren.

Studien zur Beurteilung der stereotaktischen Radiochirurgie in Form der Gammamesser-Operation waren widersprüchlich und ihre Rolle ist noch nicht klar.Die Behandlung verwendet fokussierte Protonen anstelle von Photonen (Röntgenstrahlen) und hat bei einigen Patienten, bei denen die Operation nicht erfolgreich war, eine Heilung bewirkt.Panhypopituitarismus und Hirnnervenlähmungen sind anerkannte Komplikationen.

Medizinische Therapien haben sich im Allgemeinen nicht als wirksam erwiesen. Fallberichte haben jedoch gezeigt, dass Cabergolin (ein Dopaminrezeptorantagonist) beim Nelson-Syndrom erfolgreich eine Remission induziert mit Abnahme der ACTH-Spiegel und Auflösung des Mikroadenoms oder Makroadenoms.Weitere Studien sind erforderlich.

Temozolomid ist ein Alkylierungsmittel zur Behandlung von malignen Melanomen und primären Hirntumoren. Eine Studie hat über den erfolgreichen Einsatz von Temozolomid beim Nelson-Syndrom nach Behandlungsversagen mit Operation und Gamma-Knife-Radiochirurgie berichtet.Es gibt theoretische Gründe, warum Octreotid (ein parenteral verabreichtes Somatostatin-Analogon), Glitazone und Natriumvalproat die ACTH-Sekretion wirksam reduzieren können, aber es gibt keinen menschlichen Beweis für ihre Wirksamkeit.

Prognose

Die Prognose ist gut, vorausgesetzt, es gibt eine Früherkennung. Die Koordination zwischen Chirurgen und Strahlentherapeuten ist wichtig. Die postoperative Nachsorge mit angemessener Langzeitüberwachung und Hormonersatz ist von entscheidender Bedeutung. Der Blutdruck sollte ebenfalls überwacht werden.

Prävention

• Die bilaterale Adrenalektomie soll ein akzeptables Risiko bergen, aber die Nachsorge sollte das Bewusstsein für das Nelson-Syndrom einschließen. Die Überwachung des ACTH-Spiegels und der Hypophysen-MRT wird 3-6 Monate nach der Operation und danach regelmäßig empfohlen.
• Eine routinemäßige Hypophysenbestrahlung nach bilateraler Adrenalektomie wird aufgrund der Risiken nicht mehr empfohlen.Eine neoadjuvante Strahlentherapie kann jedoch das Nelson-Syndrom bei Patienten mit restlichem Hypophysentumor zum Zeitpunkt der Adrenalektomie verzögern und möglicherweise verhindern, obwohl die Radiochirurgie eine sicherere Alternative sein kann.

Die Entwicklung der computergestützten 3D-MRT-Volumenmesstechnik verspricht eine genauere und objektivere Überwachung der Patienten, so dass das Nelson-Syndrom so früh wie möglich diagnostiziert werden kann. Zellbasierte In-vitro-Studien, die sich mit verschiedenen Neurorezeptorfunktionen befassen, sind erforderlich, um aufzuklären, welche Untergruppe von Patienten am wahrscheinlichsten das Nelson-Syndrom entwickelt, und um die Entwicklung neuartiger medizinischer Therapien für diese seltene, aber komplexe und schlecht verstandene Erkrankung zu unterstützen.