Hat dieser Patient eine Ochronose?

Alkaptonurische Ochronose ist die systemische Manifestation von akkumulierter Homogentisinsäure aufgrund einer seltenen autosomal rezessiven Störung, die den Metabolismus von Phenylalanin und Tyrosin zu Fumarat und Acetoacetat beinhaltet. Der Defekt ist eine Funktionsverlustmutation, die auf Chromosom 3q2 abgebildet ist, was zu einem Mangel des Enzyms Homogentisat-1,2-Dioxygenase führt.

Dies führt zu einer abnormalen Akkumulation der intermediären Homogentisinsäure im Körper und einer erhöhten Ausscheidung dieses Produkts im Urin. Die mit dieser Erkrankung verbundene Arthritis wird aufgrund der dunklen Farbe des Pigments, das sich im Knorpel ablagert und der pflanzlichen Okra ähnelt, als Ochronose bezeichnet.

Erste Symptome

Erste Symptome, die bereits im Säuglingsalter auftreten können, umfassen eine charakteristische schwarze Verfärbung des Urins aufgrund einer Homogentisinsäureoxidation, die nach dem Stehen des Urins auftritt.

Systemische Komplikationen treten häufig im dritten bis vierten Lebensjahrzehnt aufgrund selektiver ochronotischer Pigmentablagerung im Bindegewebe auf. Die Gewebetypen, die häufig an rheumatologischen Erkrankungen beteiligt sind, umfassen hyaline Cartilege, Sehnen, Bänder und Muskeln.

Rückenschmerzen

Rückenschmerzen sind oft das erste Anzeichen einer systemischen Beteiligung. Es wird oft als dumpfer, schmerzender Schmerz mit Steifheit beschrieben. Es kann bereits im Alter von 20-30 Jahren auftreten. Plötzlicher, starker scharfer Schmerz kann auch das erste Symptom sein, wenn auch viel seltener, das von einem gerissenen Nucleus pulposus herrührt.

Die Haltung kann durch Ablagerung aufgrund von Thoraxkyphose beeinträchtigt werden. Verlust der Lendenlordose, verminderte Beweglichkeit der Wirbelsäule und Verlust der Gesamthöhe können auftreten. Halswirbelsäule und Schambeinfuge Gelenke können ebenfalls betroffen sein. Iliosakral- und Apophysengelenke sind nicht betroffen.

Der Schober-Test ist oft positiv und spiegelt den Verlust der lumbalen Beweglichkeit wider. Signifikante Morgensteifigkeit ist kein Bestandteil der Präsentation. Brustausdehnung und Atemfunktion können beeinträchtigt werden. Osteoporose und Osteopenie sind in dieser Population häufig anzutreffen, ebenso wie Frakturen.

Ochronotische Arthropathie

Die ochronotische Arthropathie ist eine Manifestation der langjährigen Alkaptonurie. Seiten der peripheren Arthritis folgen den Rückenschmerzen und umfassen in erster Linie große Gelenke, die oft die kleinen Gelenke schonen. Anfängliche arthritische Symptome sind Schmerzen, Steifheit und eingeschränkte Bewegungsfreiheit, die eine gebeugte Position begünstigen. Die Symptome können akut sein, mit Gelenkergüssen und Synovitis oder heimtückisch, mit Schmerzen bei der Belastung.

Die Ergebnisse der körperlichen Untersuchung umfassen Krepitanz, Verlust des Bewegungsumfangs, Synovitis und Empfindlichkeit der Gelenklinie. Bei minimaler Provokation können Gelenk- und Schleimenergüsse sowie Bandrisse auftreten.

Kalziumpyrophosphatablagerungskrankheit

Kalziumpyrophosphatablagerungskrankheit existiert häufig mit ochronotischer Arthritis.

Andere Stellen der Pigmentablagerung

Häufige nicht-artikuläre Ablagerungsstellen sind: Hyalinknorpel in den Atemwegen (einschließlich Nasen-, Kehlkopf-, Tracheal- und Bronchial), Endokard des Herzens, Herzklappen (Basis und Anuli der Aorten- und Mitralklappen), Arterienwände, Sklera und Haut.

Urogenitale Obstruktion kann durch ochronotische Steine in der Niere auftreten und Prostatasteine können sich entwickeln. Frühe visuelle Anzeichen einer Erkrankung sind dunkle Pigmentierung der Ohrmuschel, Helix, Antihelix, Concha und Nasal Ala sowie graubraune Verfärbungen der Sklera.

Differentialdiagnosen

Differentialdiagnosen umfassen:

• Extrinsische Ochronose, ein nicht vererbbarer Krankheitsprozess aufgrund von Medikamenten, am häufigsten mit Hydroxychinon, und Produkten, die Resorcin, Phenol, Quecksilber und Pikrinsäure enthalten.

• Osteoarthritis, die ähnliche körperliche Untersuchungsergebnisse, Symptome und radiologische Veränderungen aufweisen kann.

• Rheumatoide Arthritis während akuter Präsentationen, obwohl kleine Gelenke oft nicht betroffen sind.

• Kalziumpyrophosphatablagerungskrankheit und andere kristalline Krankheit können Ochronose mit periodischen Exazerbationen nachahmen.

• Andere sekundäre Ursachen für Osteoarthritis wie Hämochromatose.

• Die ankylosierende Spondylitis zeigt sich ähnlich mit einem Verlust der Beweglichkeit der Wirbelsäule, einer Schädigung der Wirbelsäule und großer Gelenke, aber die Ochronose unterscheidet sich durch die Schonung des Iliosakralgelenks.

Bildgebung wird bei der Differenzierung helfen.

Welche Tests sind durchzuführen?

Die klinische Diagnose wird durch Befunde einer frühen degenerativen Arthritis, einer abnormalen Pigmentierung der Haut, an der häufig das Ohr beteiligt ist, und eines Urins, der beim Stehen schwarz wird, nahe gelegt.

Der erste Schritt in der Diagnose ist die Bewertung der Homogentisinsäureausscheidung im Urin (normal <0,01 mmol/mmol Kreatinin). Dies kann zunächst durch Analyse organischer Säuren im Urin identifiziert werden, indem einer Urinprobe Natriumhydroxid zugesetzt wird, um die Oxidation zu erleichtern. Die Diagnose kann mittels Massenspektrometrie und / oder Gaschromatographie auf Erhöhung der Homogentisinsäure > 100x normal im Urin bestätigt werden. Die Messung und Quantifizierung von Homogentisinsäure im Plasma (bei normalen Probanden nicht nachweisbar) ist eine weitere Option, es wurden jedoch keine Teststandards festgelegt.

Die genetische Bewertung umfasst Tests auf die HGO-Mutation (auf Chromosom 3q), die mittels Polymerase-Kettenreaktionstechnik durchgeführt werden. GenBank Accession number für HGO komplementäre DNA ist AF045167 und Proteinsequenz ist AA02698.

Bildgebung

Mit dem Fortschritt und der Häufigkeit von MRT, CT und Ultraschall wurden frühere Präsentationen und eine erhöhte Vielfalt der Beteiligung identifiziert. Die MRT wird für frühe Krankheitssymptome bei Tendonopathie, Bandrissen und Muskelbeteiligung empfohlen.

Wirbelsäulenerkrankung

Die Röntgenaufnahme der Wirbelsäule ist der Goldstandard für die Bewertung der Rückenbeteiligung. Die Verkalkung mehrerer Bandscheiben ist das Markenzeichen bei der Ochronose. Die Krankheit betrifft häufig zunächst die Lendenwirbelsäule. Das früheste Merkmal sind Vakuumscheibenphänomene mit Verengung des Bandscheibenraums. Spätere Veränderungen umfassen Verknöcherung der Scheibe, Osteophytose, Verlust der Scheibenhöhe mit eventuellem Kollaps und Fusion benachbarter Wirbel. Verkalkung der Bandscheibe kann helfen, diese von anderen Formen der Rückenerkrankung zu unterscheiden.

Veränderungen bei ankylosierender Spondylose wie Verkalkung der Zwischenwirbelbänder, Syndesmophyten, Erosionen und Sakroiliitis treten nicht auf.Die MRT der Wirbelsäule kann mehrere Ebenen des Bandscheibenvorfalls und ein gleichmäßig ausgeprägtes niedriges Signal auf der T2-gewichteten Bildgebung zeigen, die mit einer generalisierten Bandscheibenexsikkation übereinstimmt.

Periphere Gelenkerkrankung

Röntgenaufnahmen sind der erste Schritt bei der Beurteilung der peripheren Arthritis. Die Befunde ähneln oft Arthrose. Zu den Befunden gehören eine Verengung des Gelenkraums und eine subchondrale Sklerose. Bemerkenswerterweise sind Osteophyten weniger häufig zu sehen und dies hilft bei der Unterscheidung zwischen Osteoarthritis. In fortgeschrittenen Fällen können Erosionen des Gelenkknorpels in voller Dicke zum subchondralen Knochen auftreten. Die Beteiligung der Schultern und Hüften sind schwerer, mit osteochondralen Körpern gesehen.

Die Krankheit schont oft die kleinen Gelenke radiologisch und unterscheidet sie von der rheumatoiden Arthritis. Tendinöse Verkalkung und Verknöcherung können auftreten.

Knochengesundheit

Die Knochendichtemessung wird empfohlen, und es sollte besonders darauf geachtet werden, dass die Verkalkung der Lendenwirbelsäule die Knochenmineraldichte fälschlicherweise erhöht. Es kann vorteilhaft sein, sich stattdessen auf die Dichte an der Hüfte zu konzentrieren oder eine zusätzliche Knochendichtemessung einer Extremität wie dem Handgelenk anzufordern.

Organmanifestationen

Echokardiogramm und kardiale CT / MRT charakterisieren weiter Klappenfehler und Koronarverkalkung. Ultraschall wird zur Beurteilung von Nierensteinen und Prostataverkalkungen verwendet.

Biopsie

Biopsie ist für die Diagnose nicht erforderlich. In atypischen Fällen umfassen arthroskopische Befunde, die mit der Diagnose übereinstimmen, eine generalisierte Synovialhypertrophie, eine braun-schwarze Verfärbung des Gelenkknorpels und der Menisken sowie eine generalisierte Knorpeldegeneration. Proben sollten zur histologischen Untersuchung geschickt werden.

Wie sollten Patienten mit Ochronose behandelt werden?

Nicht-pharmakotherapeutisches Management

Das Management der ochronotischen Arthropathie ähnelt dem bei Osteoarthritis mit dem Ziel, Schmerzen zu lindern, die Mobilität aufrechtzuerhalten und Behinderungen zu minimieren. Beginnen Sie mit nicht-pharmakologischen Eingriffen, die die Belastung der betroffenen Gelenke reduzieren. Dies erfordert oft körperliche, berufliche und Ernährungstherapie. Bei Eingriffen zur Verbesserung der Körpermechanik wird eine Gewichtsreduktion und Vermeidung einer längeren Belastung des betroffenen Gelenks empfohlen.

Orthopädische Eingriffe sind üblich, einschließlich Arthroskopie zur Entfernung von losen Körpern und prothetischem Gelenkersatz. Sowohl bei fortgeschrittenen Symptomen als auch häufig bei mehrfachem Gelenkersatz sind erforderlich. Es werden sowohl zementierte als auch zementlose Implantate verwendet. Sehnenrupturen können repariert werden.

Pharmakotherapeutisches Management

Pharmakologische Interventionen umfassen Analgetika und NSAIDS. Derzeit gibt es keine Medikamente, die das Fortschreiten der Krankheit verändern.

Osteoporose und Osteopenie sind bei der Ochronose im Vergleich zur Allgemeinbevölkerung häufiger und sollten häufig untersucht werden. Studien haben gezeigt, dass diese Population höhere Knochenumsatzraten aufweist. Die Behandlung mit Bisphosphonaten in begrenzten Studien hat sich nicht als wirksam erwiesen. Die Beurteilung und Behandlung sekundärer Ursachen sollte gegebenenfalls fortgesetzt werden.

Die Behandlung zur Verringerung der Produktion von Homogentisinsäure ist begrenzt. Es wurde gezeigt, dass Nitisinon, ein Inhibitor der 4-Hydroxyphenylbrenztraubensäure-Dioxygenase, dem Enzym, das 4-Hydroxyphenylbrenztraubensäure in Homogentisinsäure umwandelt, die Ausscheidung von Homogentisinsäure im Urin signifikant verringert. Studien, die die Wirksamkeit bei der Ochronose bestätigen, waren nicht positiv, da die Nebenwirkungen die Anwendung ausgeschlossen haben. Eine weitere Bewertung der Langzeitdosierung, Wirksamkeit und Nebenwirkungen, einschließlich okulärer, dermatologischer und neurologischer, ist erforderlich.

Diätetische Einschränkungen, einschließlich niedriger Protein-, Phenylalanin- und Tyrosinspiegel, wurden untersucht, aber keine hat sich als vorteilhaft bei der Verringerung der Homogentisinsäureproduktion erwiesen.

Was passiert mit Patienten mit Ochronose?

Epidemiologie und Pathophysiologie

Es wurde berichtet, dass die Inzidenz von Alkaptonurie so häufig ist wie 1:250.000 bis 1:1.000.000 Menschen, häufiger in Gebieten mit hoher Blutsverwandtschaft. Die Erkrankung betrifft Männer und Frauen gleichermaßen. Die Lebenserwartung ist normal, aber die Morbidität ist signifikant. Es hat ein autosomal-rezessives Vererbungsmuster, das auf Chromosom 3q2 abgebildet ist. Es wurde ein großes Spektrum an HGO-Mutationen identifiziert, die zur Krankheitsentwicklung führen. Es wurden über 40 Mutationen gefunden, an denen 106 von 114 Allelen dieses Gens beteiligt waren.

Veränderungen des Tyrosin-Abbauweges, der letztendlich die Umwandlung von Phenylalanin in Succinylaceton einschließt, wobei das dritte Zwischenprodukt Homogentisinsäure (metabolisiert durch Niere und Leber) ist, sind für die Ochronose verantwortlich. Die oben beschriebenen genetischen Mutationen können zu einem Funktionsverlust führen, wobei ein Mangel an Homogentisat-1,2-Dioxygenase den Abbauweg stoppt, was zu abnormal erhöhter Homogentisinsäure im Körper führt.

Theorien zur Pathophysiologie

Es ist nicht aufgeklärt, durch welchen genauen Mechanismus die Homogentisinsäureerhöhung zur Pigmentbildung, Gewebeablagerung und der nachfolgenden Krankheit Ochronose führt. Theorien zur Pathophysiologie von Gelenkerkrankungen umfassen:

• Homogentisinsäure ist ein chemisches Reizmittel oder kann die Struktur und die biochemischen Signale verändern.

• Homogentisinsäure wird über Homogentisinsäurepolyphenoloxidase zum Nebenprodukt Benzochinonacetat oxidiert. Benzochinonacetat kann Bindungen an Bindegewebe bilden, die die Vernetzung verändern und so Gewebeschäden verursachen.

• Die Oxidation von Homogentisinsäure führt zur Bildung freier Radikale, die Entzündungen auslösen können.

• Es wurde eine verminderte Aktivität der Lysylhydroxylase beobachtet, eines für die Vernetzung erforderlichen Knorpelenzyms, dessen Rolle und Mechanismus jedoch nicht bekannt sind.

Zusätzlich ist bekannt, dass die Akkumulation von Homogentisinsäure umgekehrt mit der Nierenfunktion zusammenhängt, und dies ist ein verschlimmernder Faktor.

Ablagerung von Pigment

Die Ablagerung von Pigment im Gewebe verursacht Arthropathie, hauptsächlich an den großen Gelenken einschließlich Knie, Hüfte und Schulter. Die kleinen Gelenke bei betroffenen Personen weisen pathologische Anzeichen einer Pigmentablagerung auf, aber eine klinische Beteiligung an Händen, Handgelenken oder Füßen ist seltener. Wenn Ablagerungen am Gelenkknorpel auftreten, wird er schwach, spröde und kann brechen, fragmentieren oder reißen.Diese Stücke können dann in Synovium eingebettet werden, was eine unspezifische entzündliche Synovitis hervorruft, die durch chronische Entzündung, Degeneration und Osteoarthritis gekennzeichnet ist. Die „Scherben“ sind oft auf Synovialproben sichtbar und massive Ablagerungen führen zu schwarzer hypertropher Synovia. Gelenkknorpel an Synovialgelenken einschließlich Hüfte und Knie können schwarz und extrem brüchig werden. Sehnen und Muskeln verdicken, reißen und reißen aufgrund von ochronotischem Pigment, das sich sowohl im Gewebe als auch an benachbarten Strukturen ablagert.

Mikroskopisch ist das diagnostische Merkmal der Ochronose in der Synovia das Vorhandensein von „Scherben“ von ochronotischem Knorpel. Unter Elektronenmikroskopie weist dieser Knorpel membrangebundene Granula von elektronendichtem ochronotischem Pigment in Synovialauskleidungszellen und Makrophagen auf. Weitere Befunde sind Flimmern an der Gelenkfläche nach Pigmentablagerung.

Pigment hat eine Affinität für fibrilläre Kollagene, die von einem Mucopolysaccharid umgeben sind, wie in Hyalinknorpel der Gelenke gesehen. Pigment lagert sich auch in Bereichen des degenerierten Bindegewebes ab. Lymphozytäre Infiltrate, synoviale Chondrometaplasie, Hyperplasie der Synovialauskleidungszellen und Synovialpolypen sind zu sehen.

Wirbelsäulen- und Knochenschäden

Die Wirbelsäule ist eine häufige Ablagerungsstelle, die eine Spondyloarthropathie verursacht. Bandscheiben sammeln Pigment an und dies schwächt den umgebenden Knorpel, was einen Bandscheibenvorfall ermöglicht. Die Annulusfibrose und der Nucleus pulposus werden ochronotisch und der Nucleus pulposus kann verknöchern oder reißen. Vertebrale Osteophytenbildung ist häufig. Die Bandscheiben degenerieren und es kann zu einer Ankylose benachbarter Wirbelkörper kommen. Verlust der Plattenhöhe ist üblich.

Der Knochenstoffwechsel ist bei der Ochronose verändert und es wird ein beschleunigter Knochenverlust beobachtet. Die Urinausscheidung von N-Telopeptiden von Typ-1-Kollagen, einem Biomarker für die Resorption, ist häufig erhöht. Zusätzlich kann das aus oxidierter Homogentisinsäure gebildete Polymer zur Schädigung der Knochenmatrix, zur Lebensfähigkeit der Osteozyten und zur Beeinträchtigung der Kollagenvernetzung beitragen.

Andere signifikante Probleme

Eine Herzbeteiligung tritt häufig später im Alter von über 50 Jahren mit Aorten- und Mitralklappenablagerungen auf, die zu Aortenstenosen und Verkalkungen der Koronararterien führen. Hautmanifestationen treten sowohl in der Dermis als auch in den Schweißdrüsen auf. Die häufigste Verfärbungsstelle sind die Ohrpinnen. Weltweit wird die Haut grau bis schieferblau, oft in sonnenexponierten Bereichen und in Regionen, in denen Schweißdrüsen vorhanden sind. Zu den Augenkomplikationen gehören Pigmentablagerungen in den äußeren Strukturen des Auges, einschließlich Sklera, Hornhaut, Bindehaut, Fußwurzelplatten und Augenlider. Dies führt nicht zu einer signifikanten Sehbehinderung.

Urogenitaltrakt kann mit Nierensteinen betroffen sein, seltener sind Harnblasensteine. Prostata-Ablagerung tritt mit Steinbildung auf.

Langfristige Behinderung durch Ochronose ist in erster Linie auf kardiale und arthritische Ätiologien zurückzuführen.

Pharmakologische Überlegungen

Zukünftige Forschung ist in der Gentherapie oder exogenen Therapie erforderlich, um das fehlende Enzym, die Homogentisinsäureoxidase, zu ersetzen.

Wie nutzt man Team Care?

Spezialberatungen

Spezialberatungen können Folgendes umfassen: orthopädische Chirurgie für Gelenkersatz, Neurochirurgie für Bandscheibenerkrankungen und mögliche Fusion, Kardiologie, Genetik und genetische Beratung, Urologie und Augenheilkunde

Therapeuten

Physikalische und Ergotherapie zur Stärkung, Balance und Aktivitäten des täglichen Lebens Unterstützung.

Gibt es Richtlinien für die klinische Praxis, um die Entscheidungsfindung zu informieren?

Nein.

Was ist der Beweis?

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