OMIM-Eintrag – * 602186 – VGF, NERVENWACHSTUMSFAKTOR-INDUZIERBAR; VGF
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Klonierung und Expression
Das Nonacronym ‚Vgf8a‘ oder Vgf ist der von Levi et al. (1985) an ein in der PC12-Ratten-Phäochromozytom-Zelllinie entdecktes Gen bei Aktivierung dieser Zellen zu einem neuronalen Phänotyp durch Nervenwachstumsfaktor (NGF; 162030). Levi et al. (1985) geklonte Ratte Vgf8a.
Canu et al. (1997) stellten fest, dass Ratten-Vgf ein vorhergesagtes 70-kD-Polypeptid codiert, das Ähnlichkeiten mit der Secretogranin / Chromogranin-Familie aufweist (siehe 118920) und in den sekretorischen Granula von Teilmengen von Neuronen und endokrinen Zellen vorkommt. Die Expression von Vgf ist entwicklungsreguliert. Im erwachsenen Tier werden sowohl der mRNA- als auch der Proteinspiegel in verschiedenen Bereichen des Gehirns als Reaktion auf verschiedene Reize reguliert (zur Überprüfung siehe Ferri und Possenti (1996)). In: Canu et al. (1997) kloniertes menschliches VGF, das ein abgeleitetes 616-Aminosäure-Protein codiert, das eine 22-Aminosäure-Signalsequenz enthält. Die Northern-Blot-Analyse von menschlichem Gewebe ergab nur im Gehirn ein VGF-Transkript von 2,7 kb.
Bartolomucci et al. (2006) gaben an, dass Ratten-Vgf ein 617-Aminosäure-Vorläuferprotein codiert, das zu kürzeren Neuropeptiden verarbeitet wird. TLQP-62, das nach seinen ersten 4 Aminosäuren und der Gesamtzahl der Rückstände benannt ist, ist ein wichtiges Vgf-Peptid im Zentralnervensystem der Ratte. Bartolomucci et al. (2006) identifizierten ein weiteres Rattenpeptid, TLQP-21, das aus derselben Region des Vgf-Vorläufers stammt wie TLQP-62.
Durch massenspektrometrische Analyse von C-terminal amidierten Peptiden, die aus einer humanen medullären Schilddrüsenkarzinomzelllinie sezerniert wurden, Yamaguchi et al. (2007) identifizierte NERP1 und NERP2. Die 26- und 38-Aminosäurepeptide weisen Molmassen von 2,7 und 4,1 kD auf und leiten sich von den VGF-Resten 281 bis 306 bzw. 310 bis 347 ab. Beide Peptide wurden vor der Sekretion amidiert. Yamaguchi et al. (2007) fanden heraus, dass Ratte Nerp1 und Nerp2, die 25 bzw. 38 Aminosäuren enthalten, im Rattenpothalamus stark exprimiert wurden. Die immunhistochemische Analyse zeigte die Rattenpeptide in supraoptischen Kernen (SON) und sowohl in der magnozellulären als auch in der parvozellulären Teilung von paraventrikulären Kernen (PVN). Die Immunogold-Elektronenmikroskopie ergab eine Kolokalisierung von Ratten-Nerps mit Vasopressin (AVP; 192340) in Lagergranulaten, aber die Nerps kolokalisierten selten mit Oxytocin (OXT; 167050).
Genfunktion
Levi et al. (1985) bestimmte die Dosis-Wirkungs-Kurve für die Induktion von Ratten-Vgf8a durch NGF. In: Canu et al. (1997) stellte fest, dass Ratten-Vgf auch durch den vom Gehirn abgeleiteten neurotrophen Faktor (BDNF; 113505) und Neurotrophin-3 (NTF3; 162660) in Primärkulturen von kortikalen oder hippocampalen Neuronen reguliert wird (zur Überprüfung siehe Ferri und Possenti (1996)).
Bartolomucci et al. (2006) zeigten, dass eine chronische intrazerebroventrikuläre Injektion von TLQP-21 den Ruheenergieaufwand und die Rektaltemperatur bei Mäusen erhöhte. Diese Effekte wurden durch erhöhte Adrenalin und Hochregulation von beta-1-adrenergen Rezeptor (ADRB1; 109630) in braunem Fettgewebe und Ppar-Delta (PPARD) parallel; 600409), Adrb3 (109691) und uncoupling protein-1 (UCP1; 113730) in weißem Fettgewebe. Bei Mäusen, die mit einer fettreichen Diät gefüttert wurden, verhinderte TLQP-21 einen Anstieg des Gewichts des Körpers und des weißen Fettgewebes sowie hormonelle Veränderungen im Zusammenhang mit einem fettreichen Regime. TLQP-21 übte seine Wirkung aus, indem es die autonome Aktivierung des Nebennierenmarks und des Fettgewebes stimulierte.
Hunsberger et al. (2007) fanden heraus, dass Bewegung die Expression von Vgf im Hippocampus der Maus hochregulierte, einer Gehirnregion, die an Stimmungs- und Antidepressiva-Reaktionen beteiligt ist. Die Verabreichung eines synthetischen Vgf-abgeleiteten Peptids führte bei Mäusen zu einer antidepressiven Reaktion, und umgekehrt führte eine Mutation von Vgf bei Mäusen zu den gegenteiligen Wirkungen.
Yamaguchi et al. (2007) fanden heraus, dass Vgf-mRNA in der Ratte PVN und SOHN als Reaktion auf Wassermangel hochreguliert wurde. Sie fanden auch heraus, dass Nerp1 und Nerp2 die Vasopressinfreisetzung unterdrückten, die durch intrazerebroventrikuläre Injektion von hypertonischem NaCl oder Angiotensin II (106150) bei Ratten induziert wurde. Nerps unterdrückten auch die basale und Angiotensin II-induzierte Vasopressin-Sekretion aus Hypothalamus-Explantaten in vitro. Die Bioaktivität von Nerps erforderte eine C-terminale Amidierung. Anti-Nerp-Antikörper hemmen die Plasma-Vasopressin-Reduktion als Reaktion auf die Wasserbeladung, was darauf hinweist, dass Nerps starke endogene Suppressoren der Vasopressin-Freisetzung sind. Yamaguchi et al. (2007) kamen zu dem Schluss, dass NERPs die Homöostase der Körperflüssigkeit modulieren.
Genstruktur
Canu et al. (1997) zeigten, dass das Einzelkopie-humane VGF-Gen 6 kb genomische DNA umfasst und 2 Exons enthält. Das gesamte VGF-Protein wird von Exon 2 kodiert, während Exon 1 nur eine 5-Primzahl-untranslatierte Sequenz enthält. Die strukturelle Organisation des menschlichen Gens ähnelt der für das Ratten-VGF-Gen beschriebenen (Salton et al., 1991), und sowohl die translatierten als auch die untranslatierten Regionen zeigen einen hohen Grad an Sequenzhomologie zum Rattengen.
Kartierung
Durch Fluoreszenz-in-situ-Hybridisierung, Canu et al. (1997) ordneten das VGF-Gen 7q22 zu.
Tiermodell
Hahm et al. (1999) fanden heraus, dass homozygote Vgf-Null-Mäuse klein, hypermetabolisch, hyperaktiv und unfruchtbar waren. Vgf-Null-Mäuse zeigten deutlich reduziertes Leptin (LEP; 164160) und Fettspeicher und veränderte Proopiomelanocortin (POMC; 176830), Neuropeptid Y (NPY; 162640) und Agrp (602311) Expression. Vgf mRNA wurde in hypothalamischen bogenförmigen Kernen von nüchternen normalen Mäusen induziert. Hahm et al. (1999) schlugen vor, dass VGF eine Rolle bei der Regulierung der Energiehomöostase spielen könnte.