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In diesem Eintrag wird ein Zahlenzeichen (#) verwendet, da nachgewiesen wird, dass Rippling Muscle disease-2 (RMD2) durch eine heterozygote Mutation im Gen verursacht wird, das für Caveolin-3 (CAV3; 601253) auf Chromosom 3p25 kodiert.

Die hereditäre Rippling-Muskelerkrankung ist eine autosomal dominante Erkrankung, die durch mechanisch ausgelöste Kontraktionen der Skelettmuskulatur gekennzeichnet ist. Bei kräuselnden Muskelerkrankungen führt die mechanische Stimulation zu elektrisch stillen Muskelkontraktionen, die sich auf benachbarte Fasern ausbreiten und sichtbare Wellen über den Muskel bewegen. RMD wird normalerweise als autosomal-dominantes Merkmal vererbt, es wurde jedoch auch über eine autosomal-rezessive Vererbung berichtet (Kubisch et al., 2005).

Genetische Heterogenität der Rippling Muscle Disease

Ein weiterer Locus für RMD, bezeichnet als RMD1 (600332), ist Chromosom 1q41 zugeordnet.

Einige Fälle von Rippling Muscle disease-2 wurden zuvor als eine Form der Gliedmaßengürtel-Muskeldystrophie (Typ 1C; LGMD1C) klassifiziert. Straub et al. (2018) klassifizierte LGMD1C im Auftrag der LGMD Workshop Study Group als RMD2.

Torbergsen (1975) beschrieb Myotonie mit Muskelhypertrophie und Hyperreizbarkeit in 3 Generationen (mit Übertragung von Mann zu Mann) und behauptete, dass sich die Störung von Thomsen myotonia congenita (160800) unterscheide. Bei den am stärksten betroffenen Personen wurden ungewöhnliche rollende Muskelkontraktionen beobachtet. Es war nicht klar, dass Torbergsen (1975) einen eindeutigen Unterschied zur Thomsen-Krankheit gezeigt hatte. Stephan et al. (1994) beschrieben einen neuen 44-köpfigen Stammbaum, der eine ähnliche Störung als autosomal dominantes Merkmal segregierte. Die Patienten hatten Muskelkrämpfe, Schmerzen und Steifheit, insbesondere bei körperlicher Betätigung. Nach der Perkussion trat eine Muskelballung auf, und nach der Kontraktion, gefolgt von Dehnung, trat eine charakteristische seitliche Abrollbewegung des Muskels auf. Die Elektromyographie zeigte, dass mechanische Stimulation elektrisch stille Kontraktionen hervorrief.

Minetti et al. (1998) beschrieben 8 Patienten aus 2 verschiedenen Familien mit einer Form der autosomal dominanten Extremitätengürtel-Muskeldystrophie (LGMD1C), die mit einem schweren Mangel an Caveolin-3 in Muskelfasern assoziiert war (bis zu 95% Reduktion). In beiden Familien waren die anfänglichen motorischen Meilensteine normal und der Ausbruch der Krankheit erfolgte im Alter von etwa 5 Jahren. Alle hatten eine Wadenhypertrophie und eine leichte bis mittelschwere proximale Muskelschwäche, und jeder erwachsene Patient zeigte ein positives Gowers-Zeichen. Zwei Patienten in 1 Familie hatten mehrere Episoden von Muskelkrämpfen nach körperlicher Anstrengung. Die Serumkreatinkinasespiegel waren um das 4- bis 25-fache erhöht. Routinemäßige histologische und histochemische Untersuchungen von Muskelbiopsien ergaben nur unspezifische myopathische Veränderungen mittlerer Schwere. Herrmann et al. (2000) berichteten über ein 4-jähriges Mädchen mit Myalgie der unteren Extremitäten und Muskelkrämpfen und einer erhöhten Serum-Kreatinkinase. Die Skelettmuskelbiopsie zeigte dystrophische Veränderungen und einen nahezu vollständigen Verlust der Caveolin-3-Expression.

Vorgerd et al. (2001) berichteten über einen Patienten mit sporadischer RMD, der eine Mutation im CAV3-Gen trug (R26Q; 601253.0007). Die Muskelbiopsie des Patienten zeigte ein reduziertes sarkolemmales Caveolin-3 mit punktierter zytosolischer Färbung, was mit der intrazellulären Retention eines instabilen Proteins übereinstimmt. Die Expression der neuronalen Stickoxidsynthase (nNOS) war normal. Vorgerd et al. (2001) schlugen vor, dass eine erhöhte Induzierbarkeit von nNOS, verursacht durch mangelnde Hemmung durch normales Caveolin, zur Muskelübererregbarkeit bei RMD beitragen kann. Figarella-Branger et al. (2003) berichteten über eine 71-jährige Frau mit der CAV3-R26Q-Mutation, die leichte proximale Muskelschwäche, Schulterblattflügel, leichte Wadenhypertrophie und ein positives Gowers-Zeichen aufwies. Die Muskelbiopsie zeigte Fasern verschiedener Größen, zentral gelegene Kerne, gelegentliche nekrotische und regenerative Fasern, verminderte Dysferlin-Immunreaktivität und nahezu keine Caveolin-3. Obwohl dies eine späte Präsentation war, konnten die Autoren eine sehr langsame, aber myopathische Entwicklung einer mutmaßlichen Hyperglykämie im Säuglingsalter nicht ausschließen. Figarella-Branger et al. (2003) schlugen vor, dass dieser Patient eine Muskeldystrophie des Gliedmaßengürtels hatte. Sie betonten die heterogenen klinischen Phänotypen, die im Zusammenhang mit dieser CAV3-Mutation berichtet worden waren.

Kubisch et al. (2005) berichteten über 2 deutsche Geschwister, die im Alter von 7 und 13 Jahren eine RMD im Kindesalter hatten. Beide Patienten berichteten von nächtlicher Myalgie der Beine, zeigten perkussionsinduzierte schnelle Muskelkontraktionen und hatten eine erhöhte Serumkreatinkinase. Weder hatte Herzbeteiligung. Die genetische Analyse identifizierte eine homozygote Mutation im CAV3-Gen (601253.0010), was auf eine autosomal-rezessive Vererbung hinweist. Die nicht betroffenen Eltern waren beide heterozygot für die Mutation. Obwohl die Eltern nicht als blutsverwandt bekannt waren, stammten beide aus einem kleinen Dorf in Süddeutschland.

Madrid et al. (2005) berichtete ein Vater einen Sohn mit RMD durch genetische Analyse bestätigt (601253.0015). Ungewöhnliche klinische Merkmale bei beiden Patienten waren angeborene Pes Equinus-Deformität und frühes Zehengehen, die nach orthopädischer chirurgischer Korrektur behoben wurden. Darüber hinaus hatte der Vater eine nicht progressive leichte proximale Muskelschwäche, und der Sohn zeigte perkussionsinduzierte schnelle Kontraktionen der Thenarmuskeln ohne offene Kräuselung anderer Muskeln. Die Muskelbiopsie des Vaters zeigte spärliche atrophische Myofasern, einige hypertrophierte Fasern, gelegentlich gespaltene Fasern, erhöhte zentrale Myonkerne und das Fehlen einer Caveolin-3-Immunfärbung. Die Elektronenmikroskopie zeigte sarkolemmale Papillarprojektionen, die mit Basallamina bedeckt waren, und die Proliferation von T-Tubuli in gespaltenen Fasern. In: Madrid et al. (2005) postulierten, dass sich hypertrophe Myofasern als Reaktion auf Stress gespalten haben könnten.

In den von Ricker et al. (1989) und Vorgerd et al. (1999), Betz et al. (2001) fanden eine Verknüpfung der Störung mit 3p25 am Marker D3S1597 mit einem Lod-Score von 4,68 (Theta = 0,05). In: Betz et al. (2001) identifizierten einen maximalen 2-Punkt-Lod-Score von 6,95 bei Theta = 0.00 für D3S691.

In den von Ricker et al. (1989) und Vorgerd et al. (1999), Betz et al. (2001) identifizierten 4 Mutationen im CAV3-Gen (siehe z. B. 601253.0001 und 601253.0005).

Bei betroffenen Mitgliedern von 2 Familien mit RMD2, bei denen LGMD1C diagnostiziert worden war, Minetti et al. (1998) identifizierten heterozygote Mutationen im CAV3-Gen (601253.0001 und 601253.0002).

Bei 2 von 82 Patienten mit Muskeldystrophie, die auf Mutationen im CAV3-Gen untersucht wurden, McNally et al. (1998) fanden Mutationen im CAV3-Gen. Ein Patient war homozygot für eine G56S-Substitution (601253.0003). Diese Patientin war das einzige betroffene Mitglied ihrer Familie und hatte im ersten Jahrzehnt eine proximale Muskelschwäche entwickelt. Diese Variante wurde später als Variante unbekannter Bedeutung neu klassifiziert. Ein Patient war heterozygot für eine C72W-Substitution (601253.0004). Dieser Patient hatte progressive proximale Muskelschwäche beginnend im ersten Jahrzehnt, blieb aber ambulant in der Mitte des zweiten Jahrzehnts. Ihre Mutter und 2 Geschwister hatten die identische Missense-Veränderung, hatten aber keine Symptome einer Muskeldystrophie, was darauf hindeutet, dass ein einzelnes abnormales Allel nicht ausreicht, um den Phänotyp zu verursachen, und dass die wahrscheinliche Vererbung autosomal-rezessiv ist. Die Autoren konnten die Art des zweiten Allels im Probanden nicht bestimmen. McNally (1998) vermutete, dass der Phänotyp das Ergebnis von entweder Funktionsverlustmutationen oder dominant-negativen Mutationen war; Sie bezweifelte, dass Haploinsuffizienz zur Krankheit führt. Die Familie ging verloren, um nachzuverfolgen.

Unter 61 brasilianischen Patienten, bei denen LGMD diagnostiziert wurde, de Paula et al. (2001) identifizierten 2 Patienten mit einer heterozygoten G56S-Mutation. Beide Patienten hatten einen Beginn im Erwachsenenalter, Wadenhypertrophie, erhöhte Kreatinkinase und Schwierigkeiten beim Gehen. Muskelproteinanalysen von beiden Patienten waren normal. Das Screening von 200 normalen brasilianischen Chromosomen ergab Heterozygotie für die G56S-Veränderung bei 4 Probanden und eine C72W-Veränderung bei 1 Probanden. Die Autoren folgerten, dass die G56S- und C72W-Veränderungen seltene Polymorphismen sind und nicht den abnormalen Phänotyp verursachen, wenn sie in nur einem Allel vorhanden sind. Sie wiesen auf die Möglichkeit hin, dass die Varianten als rezessive Mutationen wirken oder mit anderen Genen interagieren könnten, die am dystrophischen Prozess beteiligt sind.

Bei einem kolumbianischen Patienten und einem italienischen Patienten mit schwerer Rippling-Muskelerkrankung haben Kubisch et al. (2003) identifizierten 2 verschiedene homozygote Mutationen im CAV3-Gen (601253.0009 und 601253.0010). Ein Patient hatte seit seinem 3. Lebensjahr Muskelsteifheit in den Beinen und Kontrakturen der Achillessehne, die zu Gangstörungen führten, und der andere Patient hatte ab dem frühen Erwachsenenalter eine langsam fortschreitende Muskelschwäche. Beide Patienten hatten erhöhte Kreatinkinasespiegel, hypertrophe Skelettmuskeln und generalisierte schnelle Muskelkontraktionen. Muskelbiopsien zeigten einen fast vollständigen Verlust der Caveolin-3-Expression und reduzierten Dysferlin (603009). Keiner der Patienten hatte Familienmitglieder für weitere Studien zur Verfügung. Kubisch et al. (2003) stellten fest, dass die Patienten klinisch stärker betroffen waren als diejenigen mit heterozygoten Mutationen.

Bei betroffenen Mitgliedern von 5 Familien mit RMD2, einschließlich der von Torbergsen (1975) berichteten erstbeschriebenen RMD-Familie, Betz et al. (2001) identifizierten heterozygote Mutationen im CAV3-Gen (siehe z.B. 601253.0005-601253.0007).

Sunada et al. (2001) erzeugte transgene Mäuse, die die pro105-zu-Leu-Mutante Caveolin-3 (P105L; 601253.0001) exprimierten. Mäuse zeigten eine schwere Myopathie, begleitet von einem Mangel an Caveolin-3 im Sarkolemma, was auf eine dominant-negative Wirkung von mutiertem Caveolin-3 hindeutet.