12. Dezember 2019, von Mitarbeitern des NCI

Die ersten Therapien, die auf mutierte Formen des EGFR-Proteins abzielen, wurden vor mehr als 15 Jahren für die Anwendung bei Menschen mit nicht-kleinzelligem Lungenkrebs (NSCLC) zugelassen. Aktualisierte Ergebnisse einer großen klinischen Studie zeigen nun, dass eines der neuesten EGFR-zielgerichteten Medikamente, Osimertinib (Tagrisso), wirksamer ist als frühere EGFR-zielgerichtete Therapien bei Menschen, deren NSCLC-Tumoren spezifische Veränderungen im EGFR-Gen aufweisen.

In der Studie mit dem Namen FLAURA lebten Patienten mit fortgeschrittenem NSCLC, die Osimertinib als Erstbehandlung erhielten, etwa 7 Monate länger als Patienten, die mit Erlotinib (Tarceva) oder Gefinitib (Iressa) behandelt wurden. Und die Überlebensverbesserung ging nicht auf Kosten der Sicherheit; Die Forscher sahen keine Zunahme schwerwiegender Nebenwirkungen bei mit Osimertinib behandelten Personen. Die Ergebnisse der Studie zum Gesamtüberleben wurden ursprünglich Ende September auf der Jahrestagung der Europäischen Gesellschaft für Medizinische Onkologie (ESMO) in Barcelona vorgestellt und am 21.November im New England Journal of Medicine veröffentlicht.

Osimertinib wurde 2018 von der Food and Drug Administration (FDA) als Erstbehandlung oder First-Line-Behandlung für Menschen mit fortgeschrittenem NSCLC mit spezifischen EGFR-Mutationen zugelassen. Die Zulassung basierte auf früheren Erkenntnissen aus der FLAURA-Studie, die zeigten, dass das Medikament die Lebenserwartung der Menschen verbesserte, ohne dass sich ihr Krebs verschlimmerte (progressionsfreies Überleben).Der Befund, dass osimertinib auch verbessert, wie lange Patienten leben insgesamt weiter zementiert seine Rolle in der Behandlung, sagte der FLAURA-Studie lead investigator, Suresh Ramalingam, M.D., der Winship Cancer Institute der Emory University in Atlanta. Bei Patienten mit fortgeschrittenem NSCLC, deren Tumoren EGFR-Mutationen aufweisen, sagte Dr. Ramalingam: „Osimertinib ist jetzt der Standard der Erstlinientherapie.“Leora Horn, M.D., klinische Direktorin des Thoracic Oncology Program am Vanderbilt-Ingram Cancer Center in Tennessee, stimmte zu. Die FLAURA-Ergebnisse „sagen uns, dass dies definitiv das Medikament ist, das Sie zuerst verwenden sollten“ für diese Patienten, sagte Dr. Horn.

Verbesserung der EGFR-zielgerichteten Medikamente der früheren Generation

Nicht-kleinzelliger Lungenkrebs ist die häufigste Art von Lungenkrebs. Obwohl EGFR-Mutationen bei fortgeschrittenem NSCLC relativ häufig sind, variiert ihre Häufigkeit erheblich je nach ethnischer Zugehörigkeit und geografischer Region, erklärte Pilar Garrido, M.D., Ph.D., der sich auf die Behandlung von Lungenkrebs an der Universidad de Alcalá in Spanien spezialisiert hat.

In europäischen und kaukasischen Populationen treten die Mutationen bei 10% bis 15% der Patienten mit fortgeschrittenem NSCLC auf. Sie sind jedoch bei fast 40% der Patienten in einigen asiatischen Ländern vorhanden, sagte Dr. Garrido während einer Pressekonferenz zu den FLAURA-Ergebnissen auf dem ESMO-Treffen.Gefitinib und Erlotinib waren die ersten beiden EGFR-zielgerichteten Therapien, die von der FDA zur Behandlung von Lungenkrebs zugelassen wurden. Kurz nach diesen Zulassungen zeigte eine Reihe von Studien, dass die Medikamente nur bei Patienten wirksam waren, deren Tumoren spezifische „aktivierende“ Mutationen im EGFR—Gen aufwiesen – also Mutationen, die das Gen ständig einschalten und das Wachstum des Krebses antreiben können.

Osimertinib wirkt gegen Tumore mit denselben EGFR-aktivierenden Mutationen (bekannt als Exon-19-Deletionen und Exon-21-L858R), auf die die anderen EGFR-zielgerichteten Medikamente abzielen. Es wurde jedoch auch entwickelt, um spezifisch auf Tumorzellen mit einer EGFR-Mutation namens T790M abzuzielen, von der gezeigt wurde, dass sie eine Resistenz gegen EGFR-zielgerichtete Therapien der früheren Generation verursacht.Dr. Horn erklärte, dass Osimertinib auch bei Lungenkrebs, der sich auf das Zentralnervensystem (ZNS), hauptsächlich das Gehirn, ausgebreitet hat, wirksamer zu sein scheint als andere EGFR-Inhibitoren. „Für viele Patienten kann der erste Ort der Progression das ZNS sein“, sagte sie.

Erste Studie mit besserem Gesamtüberleben

Die FDA-Zulassung für Osimertinib im Jahr 2018 war nicht die erste. Es wurde ursprünglich im Jahr 2015 für die Anwendung bei einigen Menschen mit NSCLC zugelassen, deren Krebs nach Erhalt einer der anderen EGFR-zielgerichteten Therapien zurückkehrte. Die FLAURA-Studie wurde gestartet, um festzustellen, ob Osimertinib als Erstbehandlung wirksamer war als die EGFR-Inhibitoren der früheren Generation.

Mehr als 550 Patienten wurden in die Studie aufgenommen, die von AstraZeneca, dem Hersteller von Osimertinib, finanziert wurde. Alle Patienten in der Studie hatten ein neu diagnostiziertes fortgeschrittenes NSCLC mit EGFR-aktivierenden Mutationen und erhielten randomisiert Osimertinib oder Gefitinib oder Erlotinib nach Wahl ihres Arztes.

Unter den Teilnehmern der Osimertinib-Behandlungsgruppe betrug das mediane Gesamtüberleben 38, 6 Monate, verglichen mit 31, 8 Monaten in der Erlotinib / Gefitinib-Gruppe. Drei Jahre nach Beginn der Behandlung nahmen 28% der Osimertinib—Patienten das Medikament immer noch ein — was bedeutet, dass ihr Krebs immer noch darauf ansprach – verglichen mit etwa 9% der Patienten in der Gefitinib / Erlotinib-Gruppe.

Aufgrund der Aggressivität des fortgeschrittenen NSCLC wurden 30% der Patienten in der Studie, deren Krebs fortgeschritten war, nicht weiter mit einer anderen Therapie behandelt, meistens weil sie schnell starben, nachdem ihr Krebs fortgeschritten war.Für diejenigen in der Kontrollgruppe, die eine andere Behandlung erhalten konnten, nachdem ihr Krebs fortgeschritten war, erhielt fast die Hälfte Osimertinib, oft als „Crossover“ bezeichnet.Das mediane Überleben von fast 32 Monaten in der Erlotinib / Gefitinib-Gruppe „gehört zu den höchsten berichteten“ für Patienten, die anfänglich mit einem dieser Medikamente behandelt wurden, bemerkte Dr. Ramalingam, was er der großen Anzahl dieser Patienten zuschrieb, die Osimertinib erhielten.Angesichts der hohen Crossover-Rate sei es besonders bemerkenswert, dass Osimertinib eine Verbesserung des Gesamtüberlebens bewirken könne, sagte er.

Die Raten schwerwiegender Nebenwirkungen waren zwischen den beiden Behandlungsgruppen ähnlich. Bei mehr Patienten, die mit Osimertinib behandelt wurden, traten Herzprobleme auf, einschließlich eines Problems namens QT-Verlängerung, das Herzrhythmusstörungen verursachen kann. Entzündungen in der Lunge oder Pneumonitis, ein Problem, das in früheren Studien mit Osimertinib beobachtet wurde, traten nur bei wenigen Patienten auf.

Insgesamt 15% der Patienten in der Osimertinib-Gruppe hörten auf, das Medikament wegen Nebenwirkungen einzunehmen, verglichen mit 18% in der Erlotinib / Gefitinib-Gruppe.In der täglichen Pflege, sagte Dr. Horn, vertragen Patienten Osimertinib recht gut und sind weniger wahrscheinlich, Nebenwirkungen wie schwere Hautausschläge und Durchfall zu erleben, die häufig mit den anderen EGFR-gezielten Medikamenten gesehen werden.

Die Bedeutung molekularer Tests

Das verbesserte Überleben von Osimertinib in Kombination mit seiner relativen Sicherheit „ist eine gute Nachricht für die Patienten“, sagte Dr. Garrido.

Sie betonte jedoch, dass die Verwendung molekularer Tests durch Kliniker zur Identifizierung von Patienten, die Kandidaten für eine gezielte Therapie sind, noch fehlt. Solche Tests wurden teilweise durch das behindert, was oft als therapeutischer Nihilismus bezeichnet wird — das heißt, der Glaube, dass die Tests keinen Nutzen für die Patienten bringen.Obwohl dieser Nihilismus unter Klinikern, die Lungenkrebs behandeln, etwas nachgelassen hat, sagte Dr. Ramalingam, existiert er immer noch. „Nur eine Untergruppe von Patienten wird getestet.“

In Fällen, in denen Tests durchgeführt werden, sich die Ergebnisse jedoch verzögern, beginnen Kliniker häufig mit anderen Behandlungen, sagte Dr. Horn. Zunehmend ist diese Behandlung eine Chemotherapie in Kombination mit Immun-Checkpoint-Inhibitoren. Obwohl diese Immuntherapeutika bei Menschen mit fortgeschrittenem Lungenkrebs wirksam sein können, wirken sie selten in Tumoren mit EGFR-Mutationen. Checkpoint-Inhibitoren erhöhen auch das Risiko einer Pneumonitis erheblich, fuhr sie fort, so dass die Möglichkeit, Osimertinib zu verwenden, verloren gehen kann, sobald sie verabreicht werden. „Wenn Sie also das Gefühl haben, mit der Therapie beginnen zu müssen, beginnen Sie mit der Chemotherapie und lassen Sie die Immuntherapie aus, bis Sie den molekularen Status des Patienten kennen“, sagte sie.Eine kritische Botschaft für Kliniker, die Patienten mit fortgeschrittenem Lungenkrebs behandeln, betonte sie, dass sie molekulare Tests bestellen müssen, „und auf das Ergebnis warten, bis Sie mit der Therapie beginnen.“