WARNUNGEN

Im Abschnitt „VORSICHTSMAßNAHMEN“ enthalten

VORSICHTSMAßNAHMEN

Organsystemtoxizität

Otrexup PFS sollte nur von Ärzten angewendet werden, deren Kenntnisse und Erfahrungen die Anwendung einer Antimetabolit-Therapie umfassen. Wegen der Möglichkeit schwerwiegender toxischer Reaktionen (die tödlich sein können) sollte Otrexup PFS nur bei Patienten mit Psoriasis oder rheumatoider Arthritis mit schwerer, widerspenstiger, behindernder Erkrankung angewendet werden, die auf andere Therapieformen nicht ausreichend anspricht.

Todesfälle wurden bei der Verwendung von Methotrexat bei der Behandlung von Malignität, Psoriasis und rheumatoider Arthritis berichtet. Die Patienten sollten engmaschig auf Knochenmark-, Leber-, Lungen- und Nierentoxizitäten überwacht werden. Otrexup PFS hat das Potenzial für schwere Toxizität. Toxische Wirkungen können in Häufigkeit und Schweregrad mit der Dosis oder Häufigkeit der Verabreichung zusammenhängen, wurden jedoch bei allen Dosen beobachtet. Da sie jederzeit während der Therapie auftreten können, ist es notwendig, die Patienten unter Otrexup PFS engmaschig zu überwachen. Die meisten Nebenwirkungen sind reversibel, wenn sie frühzeitig erkannt werden. Wenn solche Reaktionen auftreten, sollte das Arzneimittel in der Dosierung reduziert oder abgesetzt und geeignete Korrekturmaßnahmen ergriffen werden. Falls erforderlich, kann dies die Verwendung von Leucovorin-Calcium und / oder eine akute, intermittierende Hämodialyse mit einem Hochflussdialysator umfassen . Wenn die Otrexup-PFS-Therapie wieder aufgenommen wird, sollte sie mit Vorsicht durchgeführt werden, wobei der weitere Bedarf an dem Arzneimittel angemessen zu berücksichtigen ist und die Aufmerksamkeit auf ein mögliches Wiederauftreten der Toxizität erhöht wird. Die klinische Pharmakologie von Methotrexat wurde bei älteren Personen nicht gut untersucht. Aufgrund der verminderten Leber- und Nierenfunktion sowie der verminderten Folatspeicher in dieser Population sollten relativ niedrige Dosen in Betracht gezogen werden, und diese Patienten sollten engmaschig auf frühe Anzeichen einer Toxizität überwacht werden .

Gastrointestinal

Durchfall und ulzerative Stomatitis erfordern eine Unterbrechung der Therapie: Andernfalls können hämorrhagische Enteritis und Tod durch Darmperforation auftreten.

Wenn Erbrechen, Durchfall oder Stomatitis auftreten, die zu Dehydratation führen können, sollte Otrexup PFS bis zur Genesung abgesetzt werden. Otrexup PFS sollte bei Vorliegen einer Ulkuskrankheit oder Colitis ulcerosa mit äußerster Vorsicht angewendet werden.

Unerwartet schwere (manchmal tödliche) gastrointestinale Toxizität wurde bei gleichzeitiger Verabreichung von Methotrexat (normalerweise in hoher Dosierung) zusammen mit einigen nichtsteroidalen Antirheumatika (NSAIDs) berichtet .

Hämatologisch

Otrexup PFS kann die Hämatopoese unterdrücken und Anämie, aplastische Anämie, Panzytopenie, Leukopenie, Neutropenie und/ oder Thrombozytopenie verursachen. Bei Patienten mit vorbestehender hämatopoetischer Beeinträchtigung sollte Otrexup PFS, wenn überhaupt, mit Vorsicht angewendet werden. In kontrollierten klinischen Studien, die mit einer anderen Formulierung von Methotrexat bei rheumatoider Arthritis (n = 128) durchgeführt wurden, wurde Leukopenie (WBC <3000/ mm3) bei 2 Patienten, Thrombozytopenie (Thrombozyten <100.000 / mm3) bei 6 Patienten und Panzytopenie bei 2 Patienten beobachtet.

Otrexup PFS sollte sofort abgesetzt werden, wenn das Blutbild signifikant abfällt. Patienten mit schwerer Granulozytopenie und Fieber sollten sofort untersucht werden und benötigen in der Regel eine parenterale Breitbandantibiotikatherapie.Unerwartet schwere (manchmal tödliche) Knochenmarksuppression und aplastische Anämie wurden bei gleichzeitiger Verabreichung von Methotrexat (normalerweise in hoher Dosierung) zusammen mit einigen nichtsteroidalen Antirheumatika (NSAIDs) berichtet .

Hepatisch

Otrexup PFS hat das Potenzial für akute (erhöhte Transaminasen) und chronische (Fibrose und Zirrhose) Hepatotoxizität. Chronische Toxizität ist potenziell tödlich; Sie ist im Allgemeinen nach längerem Gebrauch (im Allgemeinen zwei Jahre oder länger) und nach einer Gesamtdosis von mindestens 1, 5 Gramm aufgetreten. In Studien an Psoriasis-Patienten schien die Hepatotoxizität eine Funktion der kumulativen Gesamtdosis zu sein und schien durch Alkoholismus, Fettleibigkeit, Diabetes und fortgeschrittenes Alter verstärkt zu werden. Eine genaue Inzidenzrate wurde nicht bestimmt; Die Progressionsrate und Reversibilität von Läsionen ist nicht bekannt. Bei bereits bestehenden Leberschäden oder eingeschränkter Leberfunktion ist besondere Vorsicht geboten.

Bei Psoriasis sollten Leberfunktionstests, einschließlich Serumalbumin, regelmäßig vor der Dosierung durchgeführt werden, sind jedoch angesichts der Entwicklung von Fibrose oder Zirrhose häufig normal. Diese Läsionen können nur durch Biopsie nachgewiesen werden. Die übliche Empfehlung besteht darin, eine Leberbiopsie zu erhalten 1) vor der Therapie oder kurz nach Therapiebeginn (2 bis 4 Monate), 2) eine kumulative Gesamtdosis von 1, 5 Gramm und 3) nach jeweils weiteren 1, 0 bis 1, 5 Gramm. Mäßige Fibrose oder Zirrhose führt normalerweise zum Absetzen des Arzneimittels; Leichte Fibrose deutet normalerweise auf eine wiederholte Biopsie in 6 Monaten hin.Mildere histologische Befunde wie Fettveränderungen und niedriggradige portale Entzündungen sind relativ häufig vor der Therapie. Obwohl diese leichten Veränderungen normalerweise kein Grund sind, die Otrexup PFS-Therapie zu vermeiden oder abzubrechen, sollte das Arzneimittel mit Vorsicht angewendet werden.

Bei rheumatoider Arthritis wurden das Alter bei der ersten Anwendung von Methotrexat und die Dauer der Therapie als Risikofaktoren für Hepatotoxizität berichtet; Andere Risikofaktoren, ähnlich denen, die bei Psoriasis beobachtet werden, können bei rheumatoider Arthritis vorhanden sein, wurden jedoch bisher nicht bestätigt. Anhaltende Anomalien bei Leberfunktionstests können dem Auftreten von Fibrose oder Zirrhose vorausgehen in dieser Population. Es liegen kombinierte Erfahrungen bei 217 Patienten mit rheumatoider Arthritis mit Leberbiopsien sowohl vor als auch während der Behandlung (nach einer kumulativen Dosis von mindestens 1, 5 g) und bei 714 Patienten mit einer Biopsie nur während der Behandlung vor. Es gibt 64 (7%) Fälle von Fibrose und 1 (0,1%) Fälle von Zirrhose. Von den 64 Fällen von Fibrose wurden 60 als mild eingestuft. Der Retikulin-Fleck ist empfindlicher für frühe Fibrose und seine Verwendung kann diese Zahlen erhöhen. Es ist nicht bekannt, ob eine noch längere Verwendung diese Risiken erhöht.

Bei Patienten, die Otrexup PFS gegen rheumatoide Arthritis erhalten, sollten zu Studienbeginn in Abständen von 4 bis 8 Wochen Leberfunktionstests durchgeführt werden. Bei Patienten mit übermäßigem Alkoholkonsum in der Vorgeschichte, anhaltend abnormalen Leberfunktionstestwerten zu Studienbeginn oder chronischer Hepatitis B- oder C-Infektion sollte eine Leberbiopsie vor der Behandlung durchgeführt werden. Während der Therapie sollte eine Leberbiopsie durchgeführt werden, wenn anhaltende Anomalien des Leberfunktionstests vorliegen oder der Serumalbuminspiegel unter den Normalbereich fällt (bei gut kontrollierter rheumatoider Arthritis).

Wenn die Ergebnisse einer Leberbiopsie leichte Veränderungen zeigen (Roenigk, Grad I, II, IIIa), kann das Otrexup-PFS fortgesetzt und der Patient gemäß den oben aufgeführten Empfehlungen überwacht werden. Otrexup PFS sollte bei jedem Patienten abgesetzt werden, der anhaltend abnormale Leberfunktionstests aufweist und eine Leberbiopsie ablehnt, oder bei jedem Patienten, dessen Leberbiopsie mittelschwere bis schwere Veränderungen aufweist (Roenigk Grad IIIb oder IV).

Infektion oder immunologische Zustände

Otrexup PFS sollte bei aktiver Infektion mit äußerster Vorsicht angewendet werden und ist bei Patienten mit offensichtlichen Immunschwächesyndromen oder Labornachweisen kontraindiziert.

Die Immunisierung kann während der Otrexup PFS-Therapie unwirksam sein. Eine Impfung mit Lebendimpfstoffen wird im Allgemeinen nicht empfohlen. Es gab Berichte über disseminierte Vaccinia-Infektionen nach Pockenimpfungen bei Patienten, die eine Methotrexat-Therapie erhielten. Hypogammaglobulinämie wurde selten berichtet.

Potenziell tödliche opportunistische Infektionen, insbesondere Pneumocystis-jiroveci-Pneumonie, können unter Otrexup PFS-Therapie auftreten. Wenn ein Patient pulmonale Symptome aufweist, sollte die Möglichkeit einer Pneumocystis jiroveci-Pneumonie in Betracht gezogen werden.

Neurologisch

Es gab Berichte über Leukoenzephalopathie nach intravenöser Verabreichung von Methotrexat bei Patienten, die eine kraniospinale Bestrahlung hatten. Schwerwiegende Neurotoxizität, die sich häufig als generalisierte oder fokale Anfälle manifestierte, wurde mit unerwartet erhöhter Häufigkeit bei pädiatrischen Patienten mit akuter lymphoblastischer Leukämie berichtet, die mit intravenös verabreichtem Methotrexat in mittlerer Dosis (1 g / m2) behandelt wurden. In diagnostischen Bildgebungsstudien wurde häufig festgestellt, dass symptomatische Patienten Leukoenzephalopathie und / oder mikroangiopathische Verkalkungen aufwiesen. Chronische Leukoenzephalopathie wurde auch bei Patienten berichtet, die wiederholte Dosen von hochdosiertem Methotrexat mit Leucovorin Rescue auch ohne Schädelbestrahlung erhielten.

Das Absetzen von Methotrexat führt nicht immer zu einer vollständigen Genesung. Bei Patienten, die mit hochdosierten Regimen behandelt wurden, wurde ein vorübergehendes akutes neurologisches Syndrom beobachtet. Manifestationen dieser schlaganfallähnlichen Enzephalopathie können Verwirrtheit, Hemiparese, vorübergehende Blindheit, Krampfanfälle und Koma sein. Die genaue Ursache ist unbekannt. Nach der intrathekalen Anwendung von Methotrexat kann die Toxizität des Zentralnervensystems, die auftreten kann, wie folgt klassifiziert werden: akute chemische Arachnoiditis, die sich durch Symptome wie Kopfschmerzen, Rückenschmerzen, Nackensteifigkeit und Fieber manifestiert; subakute Myelopathie, gekennzeichnet durch Paraparese / Paraplegie im Zusammenhang mit einer oder mehreren Spinalnervenwurzeln; chronische Leukoenzephalopathie, die sich in Verwirrtheit, Reizbarkeit, Schläfrigkeit, Ataxie, Demenz, Krampfanfällen und Koma äußert. Dieser Zustand kann progressiv und sogar tödlich sein.

Pulmonal

Eine Methotrexat-induzierte Lungenerkrankung, einschließlich akuter oder chronischer interstitieller Pneumonitis, ist eine potenziell gefährliche Läsion, die jederzeit während der Therapie akut auftreten kann und bei niedrigen Dosen berichtet wurde. Es ist nicht immer vollständig reversibel und Todesfälle wurden berichtet.Pulmonale Symptome (insbesondere ein trockener, nicht produktiver Husten) oder eine unspezifische Pneumonitis, die während der Otrexup PFS-Therapie auftreten, können auf eine potenziell gefährliche Läsion hinweisen und erfordern eine Unterbrechung der Behandlung und eine sorgfältige Untersuchung. Obwohl klinisch variabel, zeigt der typische Patient mit Methotrexat-induzierter Lungenerkrankung Fieber, Husten, Dyspnoe, Hypoxämie und ein Infiltrat auf der Röntgenaufnahme des Brustkorbs; Eine Infektion (einschließlich Lungenentzündung) muss ausgeschlossen werden. Diese Läsion kann bei allen Dosierungen auftreten.

Nieren

Otrexup PFS kann Nierenschäden verursachen, die zu akutem Nierenversagen führen können. Hohe Dosen von Methotrexat zur Behandlung von Osteosarkomen können Nierenschäden verursachen, die zu akutem Nierenversagen führen. Die Nephrotoxizität beruht hauptsächlich auf der Ausfällung von Methotrexat und 7-Hydroxymethotrexat in den Nierentubuli. Eine genaue Beachtung der Nierenfunktion, einschließlich ausreichender Hydratation, Alkalisierung des Urins und Messung des Serummethotrexat- und Kreatininspiegels, ist für eine sichere Verabreichung unerlässlich.

Haut

Innerhalb von Tagen nach oraler, intramuskulärer, intravenöser oder intrathekaler Verabreichung von Methotrexat wurden bei Kindern und Erwachsenen schwere, gelegentlich tödliche dermatologische Reaktionen, einschließlich toxischer epidermaler Nekrolyse, Stevens-Johnson-Syndrom, exfoliativer Dermatitis, Hautnekrose und Erythema multiforme berichtet. Reaktionen wurden nach einzelnen oder mehreren niedrigen, mittleren oder hohen Dosen von Methotrexat bei Patienten mit neoplastischen und nicht-neoplastischen Erkrankungen beobachtet.

Läsionen der Psoriasis können durch gleichzeitige Exposition gegenüber ultravioletter Strahlung verschlimmert werden.

Strahlungsdermatitis und Sonnenbrand können durch die Verwendung von Methotrexat „zurückgerufen“ werden.

Sonstige Vorsichtsmaßnahmen

Otrexup PFS sollte bei Schwäche mit äußerster Vorsicht angewendet werden.

Methotrexat tritt langsam aus Kompartimenten des dritten Raums aus (z. B. Pleuraergüsse oder Aszites). Dies führt zu einer verlängerten terminalen Plasmahalbwertszeit und unerwarteter Toxizität. Bei Patienten mit signifikanten Ansammlungen im dritten Raum ist es ratsam, die Flüssigkeit vor der Behandlung zu evakuieren und die Plasmamethotrexatspiegel zu überwachen.

Embryo-fetale Toxizität

Es wurde berichtet, dass Methotrexat den Tod des Fötus und/oder angeborene Anomalien verursacht. Daher wird Otrexup PFS für Frauen im gebärfähigen Alter nicht empfohlen, es sei denn, es liegen eindeutige medizinische Beweise dafür vor, dass der Nutzen die in Betracht gezogenen Risiken überwiegt. Otrexup PFS ist bei schwangeren Frauen mit Psoriasis oder rheumatoider Arthritis kontraindiziert.

Frauen im gebärfähigen Alter sollten nicht mit Otrexup PFS begonnen werden, bis eine Schwangerschaft ausgeschlossen ist, und sollten umfassend über das ernsthafte Risiko für den Fötus informiert werden, falls sie während der Behandlung schwanger werden. Es sollten geeignete Maßnahmen ergriffen werden, um eine Empfängnis während der Otrexup-PFS-Therapie zu vermeiden. Eine Schwangerschaft sollte vermieden werden, wenn einer der Partner Otrexup PFS erhält; während und für mindestens drei Monate nach der Therapie bei männlichen Patienten und während und für mindestens einen Ovulationszyklus nach der Therapie bei weiblichen Patienten.

Auswirkungen auf die Fortpflanzung

Es wurde berichtet, dass Methotrexat beim Menschen während und für kurze Zeit nach Beendigung der Therapie eine Beeinträchtigung der Fertilität, Oligospermie und Menstruationsstörungen verursacht.

Das Risiko von Reproduktionseffekten sollte sowohl mit männlichen als auch mit weiblichen Patienten, die Otrexup PFS einnehmen, besprochen werden.

Labortests

Patienten, die sich einer Otrexup PFS-Therapie unterziehen, sollten engmaschig überwacht werden, damit toxische Wirkungen umgehend erkannt werden. Die Baseline-Beurteilung sollte ein vollständiges Blutbild mit Differential- und Thrombozytenzahlen, Leberenzymen, Nierenfunktionstests und einer Röntgenaufnahme des Brustkorbs umfassen.

Während der Therapie wird eine Überwachung dieser Parameter empfohlen: Hämatologie mindestens monatlich, Nierenfunktion und Leberfunktion alle 1 bis 2 Monate .

Während anfänglicher oder wechselnder Dosen oder in Zeiten eines erhöhten Risikos für erhöhte Methotrexat-Blutspiegel (z. B. Dehydratation) kann auch eine häufigere Überwachung angezeigt sein.

Leberfunktionstests

Vorübergehende Leberfunktionstestanomalien werden häufig nach Verabreichung von Methotrexat beobachtet und sind normalerweise kein Grund für eine Änderung der Methotrexattherapie. Anhaltende Leberfunktionstestanomalien und / oder eine Senkung des Serumalbuminspiegels können Indikatoren für eine schwerwiegende Lebertoxizität sein und müssen bewertet werden .

Ein Zusammenhang zwischen abnormalen Leberfunktionstests und Fibrose oder Leberzirrhose wurde bei Patienten mit Psoriasis nicht festgestellt. Anhaltende Anomalien in Leberfunktionstests können Auftreten von Fibrose oder Zirrhose in der rheumatoiden Arthritis Bevölkerung vorausgehen.

Lungenfunktionstests

Lungenfunktionstests können nützlich sein, wenn der Verdacht auf eine Methotrexat-induzierte Lungenerkrankung besteht, insbesondere wenn Basismessungen verfügbar sind .

Risiken durch unsachgemäße Dosierung

Sowohl der Arzt als auch der Apotheker sollten den Patienten darauf hinweisen, dass Otrexup PFS wöchentlich verabreicht wird und dass eine falsche tägliche Anwendung zu tödlicher Toxizität geführt hat .

Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion, Aszites oder Pleuraerguss

Die Methotrexat-Elimination ist bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion, Aszites oder Pleuraerguss reduziert. Solche Patienten müssen besonders sorgfältig auf Toxizität überwacht werden und erfordern eine Dosisreduktion oder in einigen Fällen ein Absetzen der Verabreichung von Otrexup PFS.

Schwindel und Müdigkeit

Nebenwirkungen wie Schwindel und Müdigkeit können die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen beeinträchtigen.

Maligne Lymphome

Non-Hodgkin-Lymphom und andere Tumoren wurden bei Patienten berichtet, die niedrig dosiertes orales Methotrexat erhielten. Es gab jedoch Fälle von malignen Lymphomen, die während der Behandlung mit niedrig dosiertem oralem Methotrexat auftraten und nach Absetzen von Methotrexat vollständig zurückgegangen sind, ohne dass eine aktive Anti-Lymphom-Behandlung erforderlich war. Wenn sich das Lymphom nicht zurückbildet, sollte eine geeignete Behandlung eingeleitet werden.

Tumorlysesyndrom

Wie andere Zytostatika kann Methotrexat bei Patienten mit schnell wachsenden Tumoren ein „Tumorlysesyndrom“ auslösen.

Gleichzeitige Strahlentherapie

Methotrexat bei gleichzeitiger Strahlentherapie kann das Risiko einer Weichteilnekrose und Osteonekrose erhöhen.

Informationen zur Patientenberatung

Siehe FDA-zugelassene Patientenkennzeichnung (PATIENTENINFORMATION und Gebrauchsanweisung)

Risiko einer Organtoxizität

Informieren Sie die Patienten über die Risiken einer Organtoxizität, einschließlich gastrointestinaler, hämatologischer, hepatischer, infektiöser, neurologischer, pulmonaler, renaler und Hauterkrankungen, sowie über mögliche Anzeichen und Symptome, für die sie sich an ihren Arzt wenden sollten. Informieren Sie die Patienten über die Notwendigkeit einer engen Nachsorge, einschließlich regelmäßiger Labortests zur Überwachung der Toxizität .

Bedeutung der richtigen Dosierung und Anwendung

Sowohl der Arzt als auch der Apotheker sollten dem Patienten gegenüber betonen, dass die empfohlene Dosis wöchentlich eingenommen wird und dass eine falsche tägliche Anwendung der empfohlenen Dosis zu tödlicher Toxizität geführt hat .

Otrexup PFS ist zur Anwendung unter Anleitung und Aufsicht eines Arztes bestimmt. Patienten sollten sich erst dann selbst verabreichen, wenn sie von einem medizinischen Fachpersonal geschult wurden. Die Fähigkeit des Patienten oder der Pflegeperson, Otrexup PFS zu verabreichen, sollte beurteilt werden. Für Trainingszwecke steht ein Trainergerät zur Verfügung.

Die Patienten sollten angewiesen werden, Verabreichungsstellen am Bauch oder Oberschenkel zu verwenden. Die Verabreichung sollte nicht innerhalb von 2 Zoll des Nabels erfolgen. Weisen Sie die Patienten an, Otrexup PFS nicht an den Armen oder anderen Körperbereichen zu verabreichen, wie in der Gebrauchsanweisung von Otrexup PFS beschrieben .

Risiken der Schwangerschaft und Fortpflanzung

Weisen Sie die Patienten darauf hin, dass Otrexup PFS den Fötus schädigen kann und in der Schwangerschaft kontraindiziert ist. Weisen Sie Frauen im gebärfähigen Alter darauf hin, dass mit Otrexup PFS erst begonnen werden sollte, wenn eine Schwangerschaft ausgeschlossen ist. Frauen sollten umfassend über das ernsthafte Risiko für den Fötus informiert werden, wenn sie während der Behandlung schwanger werden. Informieren Sie die Patienten, ihren Arzt zu kontaktieren, wenn sie vermuten, dass sie schwanger sind.

Weisen Sie die Patientinnen darauf hin, dass eine Schwangerschaft vermieden werden sollte, wenn einer der Partner Otrexup PFS erhält; während und für mindestens drei Monate nach der Therapie bei männlichen Patienten und während und für mindestens einen Ovulationszyklus nach der Therapie bei weiblichen Patienten .

Besprechen Sie das Risiko von Auswirkungen auf die Fortpflanzung mit männlichen und weiblichen Patienten, die Otrexup PFS einnehmen.

Informieren Sie die Patienten darüber, dass Methotrexat während und für kurze Zeit nach Beendigung der Therapie zu einer Beeinträchtigung der Fertilität, Oligospermie und Menstruationsstörungen führt .

Stillende Mütter

Informieren Sie die Patienten, dass Otrexup PFS bei stillenden Müttern kontraindiziert ist .

Verkehrstüchtigkeit und Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen

Informieren Sie die Patienten, dass Nebenwirkungen wie Schwindel und Müdigkeit ihre Verkehrstüchtigkeit und Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen beeinträchtigen können.

Ordnungsgemäße Lagerung und Entsorgung

Patienten sollten Otrexup PFS zwischen 20 °C und 25°C (68 °F bis 77°F) lagern und vor Licht schützen (bis zum Zeitpunkt der Anwendung im Umkarton aufbewahren)

Informieren Sie Patienten und Pflegepersonal über die Notwendigkeit einer ordnungsgemäßen Entsorgung nach Gebrauch, einschließlich der Verwendung eines Behälters zur Entsorgung von spitzen Gegenständen.

Nichtklinische Toxikologie

Karzinogenese, Mutagenese, Beeinträchtigung der Fertilität

Methotrexat wurde in einer Reihe von tierexperimentellen Studien auf sein kanzerogenes Potenzial untersucht, mit nicht schlüssigen Ergebnissen. Obwohl es Hinweise darauf gibt, dass Methotrexat chromosomale Schäden an tierischen Körperzellen und menschlichen Knochenmarkszellen verursacht, bleibt die klinische Bedeutung ungewiss.

Es liegen Daten zu den Risiken für Schwangerschaft und Fertilität beim Menschen vor .

Anwendung in bestimmten Populationen

Schwangerschaft

Schwangerschaftskategorie X

Es wurde berichtet, dass Methotrexat beim Menschen Embryotoxizität, fetalen Tod, angeborene Anomalien und Abtreibung verursacht und bei schwangeren Frauen kontraindiziert ist.

Stillende Mütter

Aufgrund des Potenzials schwerwiegender Nebenwirkungen von Methotrexat bei gestillten Säuglingen ist Methotrexat bei stillenden Müttern kontraindiziert. Daher sollte eine Entscheidung getroffen werden, ob das Stillen abgebrochen oder das Medikament abgesetzt werden soll, wobei die Bedeutung des Medikaments für die Mutter zu berücksichtigen ist.

Methotrexat wurde in der menschlichen Muttermilch nachgewiesen. Das höchste erreichte Verhältnis von Muttermilch zu Plasmakonzentration betrug 0,08:1.

Pädiatrische Anwendung

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Methotrexat, einschließlich Otrexup PFS, wurde bei pädiatrischen Patienten mit Psoriasis nicht nachgewiesen.

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Otrexup PFS bei pädiatrischen Patienten mit neoplastischen Erkrankungen ist nicht erwiesen.

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Methotrexat wurde bei pädiatrischen Patienten mit polyartikulärer juveniler idiopathischer Arthritis nachgewiesen .

Veröffentlichte klinische Studien zur Evaluierung der Anwendung von Methotrexat bei Kindern und Jugendlichen (z., Patienten im Alter von 2 bis 16 Jahren) mit pJIA zeigten eine Sicherheit, die mit der bei Erwachsenen mit rheumatoider Arthritis beobachteten vergleichbar war .

Otrexup PFS enthält kein Konservierungsmittel. Methotrexat injizierbare Formulierungen, die das Konservierungsmittel Benzylalkohol enthalten, werden jedoch nicht für die Verwendung bei Neugeborenen empfohlen. Es gab Berichte über ein tödliches Keuchsyndrom bei Neugeborenen (Kinder unter einem Monat) nach Verabreichung von intravenösen Lösungen, die das Konservierungsmittel Benzylalkohol enthielten. Zu den Symptomen gehören ein auffälliger Beginn der keuchenden Atmung, Hypotonie, Bradykardie und Herz-Kreislauf-Kollaps.Schwerwiegende Neurotoxizität, die sich häufig als generalisierte oder fokale Anfälle manifestierte, wurde mit unerwartet erhöhter Häufigkeit bei pädiatrischen Patienten mit akuter lymphoblastischer Leukämie berichtet, die mit intravenös verabreichtem Methotrexat (1 g / m2) in mittlerer Dosis behandelt wurden .

Geriatrische Anwendung

Klinische Studien mit Methotrexat umfassten keine ausreichende Anzahl von Probanden ab 65 Jahren, um festzustellen, ob sie anders als jüngere Probanden ansprechen. Im Allgemeinen sollte die Dosisauswahl für einen älteren Patienten vorsichtig sein, da in dieser Population häufiger eine verminderte Leber- und Nierenfunktion, verminderte Folatspeicher, Begleiterkrankungen oder andere Arzneimitteltherapien (d. H. Solche, die die Nierenfunktion, Methotrexat oder den Folatstoffwechsel beeinträchtigen) auftreten . Da eine Abnahme der Nierenfunktion mit einem Anstieg der Nebenwirkungen einhergehen kann und Serumkreatininmessungen die Nierenfunktion bei älteren Menschen überbewerten können, sollten genauere Methoden (d. H. Kreatinin-Clearance) in Betracht gezogen werden. Serummethotrexatspiegel können ebenfalls hilfreich sein. Ältere Patienten sollten engmaschig auf frühe Anzeichen einer Leber-, Knochenmark- und Nierentoxizität überwacht werden. In chronischen Anwendungssituationen können bestimmte Toxizitäten durch Folsäure-Supplementierung reduziert werden. Die Erfahrungen nach Markteinführung legen nahe, dass das Auftreten von Knochenmarksuppression, Thrombozytopenie und Pneumonitis mit zunehmendem Alter zunehmen kann .

Frauen und Männer im gebärfähigen Alter

Otrexup PFS wird für Frauen im gebärfähigen Alter nicht empfohlen, es sei denn, es liegen eindeutige medizinische Beweise dafür vor, dass der Nutzen die in Betracht gezogenen Risiken überwiegt. Frauen im gebärfähigen Alter sollten nicht mit Methotrexat begonnen werden, bis eine Schwangerschaft ausgeschlossen ist, und sollten umfassend über das ernsthafte Risiko für den Fötus informiert werden, falls sie während der Behandlung schwanger werden .

Es sollten geeignete Schritte unternommen werden, um eine Empfängnis während der Otrexup-PFS-Therapie zu vermeiden. Eine Schwangerschaft sollte vermieden werden, wenn einer der Partner Methotrexat erhält; während und für mindestens drei Monate nach der Therapie bei männlichen Patienten und während und für mindestens einen Ovulationszyklus nach der Therapie bei weiblichen Patienten.

Es wurde berichtet, dass Methotrexat beim Menschen während und für kurze Zeit nach Beendigung der Therapie eine Beeinträchtigung der Fertilität, Oligospermie und Menstruationsstörungen verursacht.

Eingeschränkte Nierenfunktion

Bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion ist die Elimination von Methotrexat reduziert. Solche Patienten müssen besonders sorgfältig auf Toxizität überwacht werden und erfordern eine Dosisreduktion oder in einigen Fällen ein Absetzen der Verabreichung von Otrexup PFS.

Leberfunktionsstörung

Der Effekt einer Leberfunktionsstörung auf die Pharmakokinetik von Methotrexat wurde nicht untersucht. Otrexup PFS ist bei Patienten mit alkoholischer Lebererkrankung oder einer anderen chronischen Lebererkrankung kontraindiziert. Patienten mit Adipositas, Diabetes, Leberfibrose oder Steatohepatitis haben ein erhöhtes Risiko für Leberschäden und Fibrose infolge von Methotrexat und sollten engmaschig überwacht werden .