Pachygyrie wird durch einen Zusammenbruch des fetalen neuronalen Migrationsprozesses aufgrund genetischer oder möglicherweise umweltbedingter Einflüsse verursacht. Die betroffene Großhirnrinde hat typischerweise nur vier entwickelte Schichten anstelle der normalen sechs. Eine der bekanntesten und häufigsten Arten von neuronalen Migrationsstörungen ist die Lissenzephalie, eine diffuse kortikale Fehlbildung, die direkt mit Agyrie und Pachygyrie zusammenhängt. Unvollständige neuronale Migration während der frühen fetalen Gehirnentwicklung ist der Vorläufer der Lissenzephalie.Sollten Neuronen während der Entwicklung einer abnormalen Migration folgen Mögliche kortikale Fehlbildungen umfassen klassische Lissenzephalie (wie oben angegeben) und subkortikale Bandheterotopie mit einem Agyrie-Pachygyrie-Bandspektrum.

Normale neuronale Migrationbearbeiten

Normale neuronale Migration beinhaltet die Entwicklung von sechs kortikalen Schichten, von denen jede unterschiedliche Funktionen erfüllt.

Die normale zerebrale Entwicklung erfolgt in drei dynamischen und überlappenden Stadien:

• erstes Stadium: stammzellen vermehren sich und differenzieren sich zu Neuronen oder Gliazellen innerhalb des Vorderhirns und der ventrikulären und subventrikulären Zonen, die die Gehirnhöhle auskleiden;
• Beim Menschen dauert dieses Stadium von der 5. bis 6. Schwangerschaftswoche bis 16. bis 20. Schwangerschaftswoche;
• zweites Stadium: Migration vom Ursprung radial entlang der Gliafasern aus dem periventrikulären Bereich der Ganglieneminenzen zur Pialoberfläche;
  • Die Generationen setzen sich in diesem Stadium in einem Muster innerhalb der kortikalen Platte ab;
  • beim Menschen dauert dieses Stadium von den Schwangerschaftswochen 6-7 bis 20-24;
• drittes Stadium: Apoptose und Synaptogenese innerhalb der sechs kortikalen Schichten zur Entwicklung einer korrekten kortikalen Organisation;
  • Beim Menschen dauert dieses Stadium von der 16.

Die meisten Arten unvollständiger neuronaler Migration in den Kortex treten im dritten und vierten Schwangerschaftsmonat auf. Die abnormale Migration der Neuronen führt dazu, dass sie ihre richtigen Endziele nicht erreichen, was dazu führt, dass sich die Sulci und Gyri nicht bilden.

Das Stadium der kortikalen Entwicklung, in dem die Migration gestoppt wird, steht in direktem Zusammenhang mit dem Grad der strukturellen Fehlstellung.

Eines der kritischsten Stadien der Gehirnentwicklung ist, wenn die postmitotischen Neuronen aus der ventrikulären Zone wandern, um die kortikale Platte zu bilden. Die Migration, die in Richtung des letzten Teils der Entwicklung gestoppt wird, beschränkt normalerweise die abnormale Zellposition auf die Kortexebene.

Durch genetische Mutationen verursachte neuronale Migrationsstörung

Mehrere genetische Mutationen wurden isoliert und mit spezifischen Fehlbildungen der Großhirnrinde in Verbindung gebracht. Gene, die Lissenzephalie verursachen, umfassen sowohl autosomale als auch X-chromosomale Gene. Im Folgenden werden die Mutationen von LIS1- oder DCX-Genen diskutiert, da sie am häufigsten mit neuronalen Migrationsstörungen einschließlich Lissenzephalie-Pachygyrie und subkortikaler Bandheterotopie zusammenhängen.

LIS1Edit

LIS1 ist für die autosomale Form der Lissenzephalie verantwortlich. Mutationen des LIS1-Gens sind mit etwa 80% der Betroffenen mit Lissenzephalie assoziiert.LIS1 war das erste menschliche neuronale Migrationsgen, das kloniert wurde. Es ist verantwortlich für die Codierung der Alpha-Untereinheit der intrazellulären Ib-Isoform des plättchenaktivierenden Faktors Acetylhydrolase. Es befindet sich auf Chromosom 17p13.3 und hat 11 Exons mit einer kodierenden Region von 1233bp. Das LIS1-Protein scheint mit Tubulin zu interagieren, um die Dynamik der Mikrotubuli zu unterdrücken. Das Protein ist hoch konserviert und Studien haben gezeigt, dass es an der zytoplasmatischen Dynein-vermittelten Nukleokinese, der somatischen Translokation, der Zellmotilität, der Mitose und der Chromosomensegregation beteiligt ist. LIS1 kodiert für ein 45kDa-Protein namens PAFAH1B1, das sieben WD40-Wiederholungen enthält, die für eine ordnungsgemäße neuronale Migration erforderlich sind. Das LIS1-Gen kodiert für ein Protein ähnlich der β-Untereinheit von G-Proteinen, die für den Abbau des bioaktiven lipidplättchenaktivierenden Faktors (PAF) verantwortlich ist. Dies führt zu Theorien, dass LIS1 seine Wirkung auf die Migration durch Mikrotubuli ausüben könnte. Spezifische Konzentrationen von PAF können für eine optimale neuronale Migration notwendig sein, indem sie die Adhäsionseigenschaften der Zellmorphologie beeinflussen. Studien haben gezeigt, dass die Zugabe von PAF oder die Hemmung des plättchenaktivierenden Faktors Acetylhydrolase (PAF-AH) die Migration von Kleinhirngranulatzellen in vitro verringert. Die Zugabe von PAF zu Hippocampuszellen hat Wachstumskegelkollaps und Neuritenretraktion gezeigt. LIS1 Knockout homozygote Null-Mäuse sterben während der Embryogenese und heterozygote Mäuse überleben mit verzögerter neuronaler Migration, die durch In-vitro- und In-vivo-Zellmigrationstests bestätigt wurde.Die meisten Fälle von Lissenzephalie sind mit Deletionen von Mutationen des LIS1-Gens verbunden, und die Ergebnisse sind in den hinteren Hirnregionen normalerweise schwerwiegender.Eine Studie zeigte, dass von einer isolierten Gruppe von Patienten mit Lissenzephalie 40% auf eine LIS1-Deletion und weitere 25% auf eine intragene Mutation des Gens zurückzuführen waren. Patienten mit Missense-Mutationen neigen zu weniger schweren Symptomen, Pachygyrie und seltenen Fällen von subkortikaler Bandheterotopie. Abgeschnittene (verkürzte) Mutationen von LIS1 neigen dazu, schwere Lissenzephalie zu verursachen.

DoublecortinEdit

Doublecortin-Mutationen (DCX oder XLIS) sind für X-chromosomale Störungen verantwortlich. Während LIS1-Mutationen dazu neigen, schwere Fehlbildungen im hinteren Gehirn zu verursachen, konzentrieren DCX-Mutationen einen Großteil ihrer Zerstörung auf anteriore Fehlbildungen und sind mit Lissenzephalie bei Männern und subkortikalen Bandheterotopien bei Frauen verbunden. Frauen mit DCX-Mutationen neigen dazu, eine anterior vorherrschende subkortikale Bandheterotopie und Pachygyrie zu haben. DCX war das erste bekannte Gen, das X-verknüpfte Lissenzephalie und subkortikale Bandheterotopie verursachte. Es befindet sich auf Chromosom Xq22.3-q23 und hat neun Exons, die für 360 Proteine kodieren. DCX wird ausschließlich im fetalen Gehirn exprimiert.Spastische Zerebralparese ist mit Abstand die häufigste Form und tritt in 70% bis 80% aller Fälle auf. Darüber hinaus begleitet spastische CP in 30% aller Fälle einen der anderen Typen. Menschen mit diesem Typ sind hypertonisch und haben einen neuromuskulären Zustand, der auf eine Schädigung des Kortikospinaltrakts oder des motorischen Kortex zurückzuführen ist, die die Fähigkeit des Nervensystems beeinträchtigt, Gamma-Aminobuttersäure in den von der Behinderung betroffenen Bereichen aufzunehmen.Spastische CP wird weiter durch Topographie klassifiziert, abhängig von der betroffenen Körperregion; Dazu gehören:

Spastische Hemiplegie (eine Seite ist betroffen). Im Allgemeinen führt eine Verletzung von Muskelnerven, die von der linken Seite des Gehirns gesteuert werden, zu einem Defizit des rechten Körpers und umgekehrt. Typischerweise sind Menschen mit spastischer Hemiplegie am ambulantesten, obwohl sie im Allgemeinen einen dynamischen Equinus auf der betroffenen Seite haben und in erster Linie Knöchel-Fuß-Orthesen verschrieben werden, um diesen Equinus zu verhindern.Spastische Diplegie (die unteren Extremitäten sind mit wenig bis gar keiner Oberkörperspastik betroffen). Die häufigste Form der spastischen Formen. Die meisten Menschen mit spastischer Diplegie sind vollständig ambulant und haben einen Scherengang. Gebeugte Knie und Hüften in unterschiedlichem Maße sind üblich. Hüftprobleme, Verrenkungen und in drei Vierteln der spastischen Diplegie auch Strabismus (verschränkte Augen) können ebenfalls vorhanden sein. Darüber hinaus sind diese Personen oft kurzsichtig. Die Intelligenz einer Person mit spastischer Diplegie ist von der Erkrankung nicht betroffen.Spastische Tetraplegie (alle vier Gliedmaßen gleichermaßen betroffen). Menschen mit spastischer Tetraplegie sind am wenigsten in der Lage zu gehen, oder wenn sie können, gehen zu wollen, weil ihre Muskeln zu eng sind und es zu viel Anstrengung ist, dies zu tun. Einige Kinder mit Tetraplegie haben auch hemiparetisches Zittern, ein unkontrollierbares Zittern, das die Gliedmaßen auf einer Körperseite betrifft und die normale Bewegung beeinträchtigt.Gelegentlich können Begriffe wie Monoplegie, Paraplegie, Triplegie und Pentaplegie auch verwendet werden, um sich auf spezifische Manifestationen der Spastik zu beziehen.