Resistenz gegen palbociclibEdit

Die FDA- und EMA-Zulassung für Palbociclib hängt von den Ergebnissen der klinischen Studien zum progressionsfreien Überleben (PFS) ab. Obwohl sich die Daten als vielversprechend erwiesen haben (eine Studie hatte p-Werte sehr nahe an der Signifikanzschwelle, die in weiteren klinischen Studien statistische Signifikanz nachweisen sollten), gibt es derzeit noch keine nachgewiesene signifikante Verbesserung des Gesamtüberlebens (OS) bei der Einnahme von Palbociclib. In der PALOMA-2-Studie entwickelten sich beispielsweise mehr als 70% der Patienten, die mit Palbociclib und Letrozol behandelt wurden, um 40 Monate. Dies hat letztendlich die weltweite Aufnahme des Arzneimittels insgesamt behindert, da gesundheitsökonomische Analysen Palbociclib nicht als kostengünstiges Arzneimittel erwiesen haben.

De-novo-Resistenzbearbeiten

Untersuchungen haben ergeben, dass die De-novo-Resistenz gegen Palbociclib eine Vielzahl von Zielen sowohl stromaufwärts als auch stromabwärts des CDK4 / 6-zu-Rb-Signalwegs impliziert. Studien haben gezeigt, dass eine Überexpression des Transkriptionsfaktors E2F2 die Resistenz gegen die CDK4 / 6-Hemmung mehr fördern kann als nur den Verlust von Rb allein (dem direkten nachgeschalteten Ziel von CDK4 / 6). Es wurde auch festgestellt, dass Palbociclib bei Patienten, deren Brustkrebszellen Cyclin E1 oder E2 und Brk (Brusttumor-verwandte Kinase) überexprimieren, weniger wirksam ist. Brk ist eine intrazelluläre Kinase, die bei 60% der Brustkrebserkrankungen überexprimiert wird und deren Amplifikation zu einer erhöhten Phosphorylierung von Y88 des p27-Proteins führt sowie die Cyclin-D- und CDK4-Aktivität erhöht, wodurch die Krebszellen resistenter gegen Palbociclib werden.Eine kürzlich durchgeführte Studie hat auch herausgefunden, dass Mutationen in einem Signalweg, der völlig unabhängig von der CDK4/ 6-Rb-Achse ist, auch an der Resistenz gegen Palbociclib beteiligt sind. Es wurde festgestellt, dass der Verlust des FAT1-Tumorsuppressors die Resistenz gegen CDK4 / 6-Inhibitoren über den Hippo-Signalweg fördert, einen Signalweg, von dem bekannt ist, dass er als Tumorsuppressor fungiert. Zuvor wurde FAT1 als mutmaßlicher Tumorsuppressor und Onkogen bezeichnet, obwohl es noch nie explizit mit Resistenzen in Verbindung gebracht wurde. Das Team fand heraus, dass FAT1-unterdrückte Zellen signifikant höhere Dosen von CDK4 / 6-Inhibitoren benötigten, um die Proliferation von Brustkrebszellen in vivo zu blockieren.

Resistenz durch endokrine Therapie

Palbociclib ist derzeit in HR+, HER2- metastasierten Brustkrebszellen indiziert. Da die CDK4 / 6-Hemmung direkt nach den endokrinen Therapiezielen wirkt, ist zu argumentieren, dass es möglicherweise zu einer Kreuztherapieresistenz aufgrund des Fortschreitens des Patienten bei der Hormontherapie kommen könnte. Im Allgemeinen hat die Forschung jedoch ergeben, dass endokrinresistente Tumoren in der Lage sind, die Empfindlichkeit gegenüber der CDK4 / 6-Hemmung aufrechtzuerhalten, mit besonderem Erfolg bei Patienten, die eine Kombinationstherapie von Palbociclib mit einer endokrinen Therapie erhalten. Zum Beispiel ergab die PALOMA-3-Studie, in der der Nutzen von Palbociclib und Fulvestrant gegenüber Fulvestrant allein untersucht wurde, dass das frühere Behandlungsschema das PFS sowohl bei Patienten mit einer ESR1-Mutation als auch bei Patienten mit ESR1-Wildtyp-ctDNA verbesserte. Solche Ergebnisse zeigen, dass CDK4 / 6-Inhibitoren unabhängig vom ESR1-Mutationsstatus wirksam sind, ein Marker, der sonst einen Patienten als endokrinresistent kennzeichnen würde.Darüber hinaus wird tatsächlich vermutet, dass bestimmte Manifestationen einer endokrinen Therapieresistenz den Brustkrebs tatsächlich weiter für CDK4 / 6-Inhibitoren sensibilisieren können. Zum Beispiel, Mängel in der Mismatch-Reparatur verursacht durch die MutL-Mutation in ER + Brustkrebs umgeht CHK2-vermittelte Hemmung von CDK4, wodurch endokrine Resistenz. CDK4 / 6-Inhibitoren haben sich jedoch bei MutL-defekten ER + -Brustkrebszellen als hochwirksam erwiesen, und MutL hat Potenzial als Biomarker zur Identifizierung von Patienten, die für die Behandlung mit CDK4 / 6-Inhibitoren gut geeignet sind.

Andere Mechanismen der Resistenzbearbeiten

Interessanterweise fanden Forscher am Dana Farber Institute heraus, dass Brustkrebszellen, die eine Resistenz gegen Palbociclib entwickelten, nach einem siebentägigen „Behandlungsurlaub“ resensibilisiert werden konnten. Die Wissenschaftler verbanden die anfängliche Entwicklung von Resistenzen mit einer Zunahme der Expression von CDK6 (aber nicht CDK4, dem anderen Ziel von Palbociclib) mit dem spezifischen Mechanismus der CDK6-Hochregulation, der aus der Unterdrückung des TGF-β-Signalwegs über die miR-432-5p-microRNA stammt. Wissenschaftler machten diese Entdeckung, nachdem sie festgestellt hatten, dass im Labor alle Brustkrebszellen in der Schale zu einem ähnlichen Zeitpunkt Resistenzen aufwiesen, ein Phänomen, das im Gegensatz zu klassischen Modellen des Erwerbs von Resistenzen steht, bei denen eine oder zwei Zellen resistent werden und sich dann ausdehnen umfassen mehr des Tumors, während sie sich teilen. Diese Palbociclib-Resistenzzellen enthielten auch keine bestimmte Mutation, sondern wurden über resistent und verbreiteten diese Resistenz weiterhin über Exosomen auf benachbarte Zellen. Während der spezifische Mechanismus hinter dieser Resistenz noch nicht aufgeklärt ist, eröffnet er einen Weg für die weitere Erforschung einer völlig neuartigen Methode, durch die Krebszellen Resistenzen erwerben. Auf der anderen Seite deutet dies auch darauf hin, dass Patienten, die scheinbar Fortschritte bei Palbociclib machen, möglicherweise von einer längerfristigen Behandlung nach einem kürzeren Behandlungszyklus profitieren könnten, in dem ihre Tumoren „zurückgesetzt“ werden.Es gibt eine Vielzahl von Mitteln, durch die Krebszellen gegen Palbociclib resistent werden, wobei diese Resistenzmechanismen mehrere Ziele und Prozesse auf dem gesamten Weg umfassen, auf dem Palbociclib operiert. Frühere Forschungen schätzen, dass Brustkrebszellen bereits 72 Stunden nach der Behandlung eine Anpassung gegen Palbociclib zeigen. Es wurde gezeigt, dass der Nachweis dafür „durch eine nicht-kanonische Aktivierung von Cyclin-D1 / CDK2-Komplexen vermittelt wird, was wiederum eine Wiederherstellung der Cyclin-E2-Expression und des S-Phaseneintritts trotz CDK4 / 6-Hemmung induzierte“ stromaufwärts dieser beiden Ziele. Darüber hinaus wird geschätzt, dass ungefähr 10% der Patienten eine primäre Resistenz gegen CDK4 / 6-Inhibitoren aufweisen (resistent vor jeder Therapie mit diesen Arzneimitteln). Beispielsweise profitieren Patienten, die zu Studienbeginn Anzeichen eines funktionellen Rb-Verlusts aufweisen, wahrscheinlich nicht von einer CDK4 / 6-Hemmung, ebenso wenig wie Patienten, die zu Studienbeginn Anzeichen einer erhöhten Cyclin-E1-Expression oder eines hohen CCNE1 / RB-Verhältnisses aufweisen.