In den 9 Monaten seit der FDA-Zulassung von Paliperidon für Schizophrenie wurden die 3 akuten Zulassungsstudien veröffentlicht, die seine Zulassung unterstützen.1-3 Sie schließen sich einer Handvoll Post-hoc-Analysen dieses Antipsychotikums der zweiten Generation (SGA) bei Schizophrenie-Untergruppen an, darunter Patienten über 65 Jahre, kürzlich diagnostizierte Patienten und Patienten mit vorherrschenden negativen Symptomen.

Dieser Artikel beschreibt die Evidenz und den wahrscheinlichen klinischen Nutzen und die Nebenwirkungen von Paliperidon ER, mit Schwerpunkt auf:

• Pharmakodynamik und Pharmakokinetik
• potenzielle Wirksamkeit bei Schizophrenie und für bestimmte Patienten und Symptome
• Sicherheit und Verträglichkeit.

Wie wirkt Paliperidon ER?

Paliperidon ER wurde im Dezember 2006 auf der Grundlage von drei 6-wöchigen, randomisierten, placebokontrollierten Studien zur Behandlung von Schizophrenie zugelassen. Paliperidon ER ist der aktive Metabolit von Risperidon (9-OH-Risperidon), das in einer einmal täglichen, zeitlich freigesetzten Formulierung verabreicht wird (Tabelle 1).

Pharmakodynamik. Ähnlich wie Risperidon hat Paliperidon ER eine hohe Bindungsaffinität für Dopamin- (D2) und Serotonin- (5-HT2A) Rezeptoren, mit zusätzlicher Affinität für Histamin- (H1) und adrenerge Rezeptoren (Alpha1 und alpha2), jedoch nicht für muskarinisch-cholinerge Rezeptoren.

Pharmakokinetik. Nach oraler Verabreichung ist das Medikament weit verbreitet und schnell verteilt. Die terminale Halbwertszeit des Arzneimittels beträgt etwa 23 Stunden, und die Steady-State-Konzentration wird in 4 bis 5 Tagen erreicht.4,5

Ungefähr 60% des Medikaments werden renal ausgeschieden und 11% werden unverändert mit sehr begrenztem Leberstoffwechsel im Kot ausgeschieden.6 Infolgedessen scheint paliperidone ER, enzyminduzierende oder hemmende Eigenschaften zu ermangeln und beeinflußt nicht wesentlich Drogen, die Metabolismus des Zytochroms P-450 in der Leber durchmachen.

Daher ist Paliperidon ER — im Vergleich zu Risperidon und anderen Antipsychotika, die hauptsächlich in der Leber metabolisiert werden — weniger wahrscheinlich an hepatischen Wechselwirkungen zwischen Arzneimitteln oder Arzneimittelerkrankungen beteiligt. Einige Medikamente, die CYP-450-Enzyme induzieren können — wie Carbamazepin – können jedoch den Stoffwechsel von Paliperidon beeinflussen.7

Paliperidon verfügt über ein osmotisches orales Verabreichungssystem mit kontrollierter Freisetzung (OROS®) für eine stetige Medikamentenabgabe über 24 Stunden8 (Tabelle 2).1-3 Die Tablette besteht aus einem osmotisch aktiven Dreischichtkern, der von einer semipermeablen Membran umgeben ist. Wenn die Tablette geschluckt wird, steuert die Membran die Wassermenge, die den Tablettenkern erreicht, was die Geschwindigkeit der Arzneimittelabgabe bestimmt.6 Das Ergebnis ist eine geringere Variation zwischen Spitzen- und Talkonzentrationen des Arzneimittels im Vergleich zu Formulierungen mit sofortiger Freisetzung.

Table 1

How paliperidone ER compares with risperidone

Tabelle 2

Klinische Merkmale von Paliperidon ER

Antipsychotikum der zweiten Generation, zugelassen für Schizophrenie

aktiver 9-OH-Metabolit von Risperidon

Osmotisches System mit kontrollierter Freisetzung sorgt für eine Steady-State-Arzneimittelabgabe über 24 Stunden

Terminale Halbwertszeit (Zeit für die Ausscheidung von 50% des Arzneimittels aus dem Körper) ~ 23 Stunden

Erhältlich in 3-mg-, 6-mg- und 9-mg-Tabletten; die empfohlene Anfangsdosis beträgt 6 mg / Tag und der Dosisbereich 3 bis 12 mg/ Tag

Hauptsächlich über die Niere ausgeschieden; Die empfohlene Höchstdosis für Patienten mit schwerer bis schwerer Nierenfunktionsstörung beträgt 3 mg/ Tag

Quelle: Referenzen 1-3

Klinische Anwendung

Paliperidon ER bietet potenzielle therapeutische Vorteile bei der Behandlung von Schizophrenie-Patienten, wenn auch nicht ohne das Risiko unerwünschter Ereignisse wie extrapyramidale Symptome (EPS) ) (Tabelle 3).1-3

Patientenauswahl. Aufgrund seiner langsam freisetzenden Formulierung und relativ stabilen Plasmakonzentrationen könnte Paliperidon ER für Patienten nützlich sein, die sehr empfindlich auf Nebenwirkungen von Antipsychotika reagieren. Insbesondere Paliperidon ER könnte ideal für Patienten sein, die auf Risperidon ansprechen, aber möglicherweise nicht vertragen.

Paliperidon ER scheint bei Patienten mit Lebererkrankungen sicher zu sein. Seine primäre renale Ausscheidung sollte das Risiko leberbedingter Wechselwirkungen bei Patienten, die mehrere Medikamente einnehmen, minimieren.

Dosierung und Titration. Zur Behandlung von Schizophrenie beträgt die empfohlene Anfangsdosis von Paliperidon ER 6 mg / Tag am Morgen. In den 3 pivotalen Studien war 6 mg die niedrigste Dosis, um eine breite Wirksamkeit mit minimalen unerwünschten Ereignissen zu zeigen.9

Für viele Patienten ist die 6-mg-Anfangsdosis die therapeutische Dosis. Bei Bedarf kann die Dosis in 3-mg-Schritten alle 1 bis 2 Wochen auf maximal 12 mg / Tag erhöht werden (eine 15-mg-Dosis wurde in klinischen Studien verwendet, aber die Nebenwirkungen überwogen den Nutzen). Für Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion werden niedrigere Höchstdosen empfohlen:

• 6 mg/Tag für Patienten mit einer Kreatinin-Clearance ≥50 bis
• 3 mg/Tag für Patienten mit einer Kreatinin-Clearance von 10 bis 10

In den zulassungsrelevanten Studien waren die Unterschiede in der terminalen Eliminationshalbwertszeit zwischen Patienten mit Leberfunktionsstörungen und gesunden Patienten minimal (26,5 Stunden vs. 23,6 Stunden). Die ungebundenen Paliperidonspiegel waren bei Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion11 etwas niedriger, aber nicht niedrig genug, um eine Dosisanpassung zu empfehlen.

Sicherheit und Verträglichkeit. Gepoolte Daten aus den 3 Studien zeigen, dass unerwünschte Ereignisse (UE) während der Behandlung bei 66% bis 77% der Patienten auftraten, die Paliperidon ER erhielten, verglichen mit 66% in Placebogruppen. Die häufigsten Nebenwirkungen waren Kopfschmerzen (11% bis 18%), Schlaflosigkeit (4% bis 12%) und Angstzustände (6% bis 9%).9