Im April 311 wurde in Serdica (dem heutigen Sofia, Bulgarien) vom römischen Kaiser Galerius das Toleranzedikt erlassen, mit dem die diokletianische Verfolgung des Christentums offiziell beendet wurde.Die Wahl von Miltiades zum Papsttum am 2. Juli 311 markierte nach dem liberianischen Katalog das Ende einer Sede vacante, der Vakanz des Papsttums, nach dem Tod von Papst Eusebius am 17. August 310 oder 309 nach Liber Pontificalis nicht lange nach seinem Exil nach Sizilien durch Kaiser Maxentius. Nach seiner Wahl wurde kirchliches Eigentum, das während der diokletianischen Verfolgung beschlagnahmt wurde, von Maxentius wiederhergestellt. Dieser Befehl erstreckte sich jedoch wahrscheinlich nicht auf alle Teile der Gerichtsbarkeit von Maxentius.Der Liber Pontificalis schrieb Miltiades die Einführung mehrerer späterer Bräuche zu, wie zum Beispiel das Fasten am Donnerstag oder Sonntag, obwohl nachfolgende Gelehrte nun glauben, dass die Bräuche wahrscheinlich Miltiades vordatierten. Miltades schrieb die Verteilung von Teilen des vom Papst geweihten Brotes in allen Kirchen Roms, dem Fermentum, als Zeichen der Einheit vor.

Im Oktober 312 besiegte Konstantin Maxentius in der Schlacht an der Milvischen Brücke, um Kaiser zu werden. Später überreichte er dem Papst den Palast der Kaiserin Fausta, in dem der Lateranpalast, die päpstliche Residenz und Sitz der zentralen Kirchenverwaltung, errichtet werden sollte.

Als erster Papst unter Konstantin fiel sein Pontifikat mit dem Frieden zusammen, den Konstantin der Kirche schenkte. Im Februar 313 einigten sich Konstantin und Licinius, Kaiser des östlichen Teils des Römischen Reiches, darauf, die Toleranz des Christentums auf das Territorium von Licinius auszudehnen, das durch das Edikt von Mailand proklamiert wurde. Folglich erlangten die Christen nicht nur die Religionsfreiheit, sondern auch alle christlichen Kultstätten wurden wiederhergestellt und alles beschlagnahmte Eigentum zurückgegeben.

Laterankonzil

Während Miltiades ‚Amtszeit als Papst spaltete ein Schisma über die Wahl von Bischof Caecilianus die Kirche von Karthago. Die gegnerischen Parteien waren die von Caecilianus, der von Rom unterstützt wurde, und von Donatus, hauptsächlich Geistliche aus Nordafrika, die forderten, dass Schismatiker und Ketzer vor ihrem Amtsantritt wieder getauft und neu ordiniert werden, das zentrale Thema, das Donatisten und Katholiken spaltet. Die Anhänger von Donatus appellierten an Konstantin und forderten, dass Richter aus Gallien beauftragt werden, zu entscheiden. Konstantin stimmte zu und beauftragte Miltiades zusammen mit drei gallischen Bischöfen, den Streit beizulegen, das erste Mal, dass sich ein Kaiser in kirchliche Angelegenheiten eingemischt hatte. Miltiades, der nicht bereit war, seine Beziehung zum Kaiser zu gefährden, aber auch nicht bereit war, einem Rat mit ungewissem Ausgang vorzusitzen, änderte das Verfahren in eine reguläre Kirchensynode und ernannte weitere 15 italienische Bischöfe.

Das Laterankonzil fand vom 2. bis 4. Oktober 313 drei Tage lang statt. Der Prozess war dem römischen Zivilverfahren nachempfunden, wobei Miltiades auf strengen Beweismittel- und Argumentationsregeln bestand. Dies frustrierte die Donatisten, die den Rat verließen, ohne ihren Fall vorzulegen, was Miltiades dazu veranlasste, standardmäßig zugunsten von Caecilianus zu regieren. Der Rat endete somit nach nur drei Sitzungen. Der Papst behielt Caecilianus als Bischof von Karthago und verurteilte Donatus ‚Lehren der Wiedertaufe von Bischöfen und Priestern. Die negativen Urteile konnten die anhaltende Ausbreitung des Donatismus in Nordafrika nicht aufhalten.Die Donatisten appellierten erneut an den Kaiser, der 314 mit der Einberufung des Rates von Arles reagierte, aber auch dieser entschied gegen die Donatisten. Als der Rat einberufen wurde, war Miltiades am 10. oder 11. Januar 314 gestorben. Er wurde in der Katakombe von Callixtus am Appian Way begraben und als Heiliger verehrt. Licinius, der das Edikt von Mailand verkündete, verletzte das Edikt 320, indem er Christen verfolgte, sie aus öffentlichen Ämtern entließ, Synoden verbot und Hinrichtungen duldete. Ein Bürgerkrieg brach zwischen ihm und Konstantin aus, wobei Konstantin ihn schließlich 324 besiegte.