Studienpatienten

Insgesamt 243 Patienten wurden in die anfängliche Behandlungsphase aufgenommen (92 mit leichter Hyperkaliämie und 151 mit mittelschwerer bis schwerer Hyperkaliämie) an Standorten in Osteuropa (24 Standorte), der Europäischen Union (21) und den Vereinigten Staaten (14). Alle Patienten erhielten mindestens eine Dosis Patiromer; 24 Patienten (10%) brachen diese Phase vorzeitig ab (Abb. S1 im ergänzenden Anhang).

Von den 219 Patienten, die die anfängliche Behandlungsphase abgeschlossen hatten, waren 109 nicht berechtigt, in die randomisierte Entzugsphase einzutreten, und 3 lehnten die weitere Teilnahme an der Studie ab. Der häufigste Grund für die Nicht Förderfähigkeit war ein Kaliumspiegel zu Studienbeginn von weniger als 5, 5 mmol pro Liter, gemessen in einem Zentrallabor (97 Patienten ). Acht Patienten (3 mit leichter Hyperkaliämie und 5 mit mittelschwerer bis schwerer Hyperkaliämie) konnten in der randomisierten Entzugsphase allein aufgrund eines Serumkaliumspiegels, der in Woche 4 nicht im Kontrollbereich lag, nicht randomisiert werden (Abb. S1 im ergänzenden Anhang). Insgesamt wurden 107 Patienten randomisiert zugewiesen, um die Patiromer-Behandlung fortzusetzen (55 Patienten) oder auf Placebo umzusteigen (52 Patienten). Alle diese Patienten erhielten mindestens eine Dosis des Studienmedikaments. Zehn Patienten (18%) in der Patiromer-Gruppe und 22 (42%) in der Placebo-Gruppe brachen die randomisierte Entzugsphase vorzeitig ab; Die häufigsten Gründe für das Absetzen waren erhöhte Kaliumspiegel, die die vorgegebenen Entzugskriterien erfüllten (2 Patienten in der Patiromer-Gruppe und 16 in der Placebo-Gruppe) und Kaliumspiegel von weniger als 3.8 mmol pro Liter (3 Patienten in der Patiromer-Gruppe und 1 in der Placebo-Gruppe).

Tabelle 1.Tabelle 1. Baseline demographische und klinische Merkmale.

Die Mehrheit der Patienten in der Studienpopulation waren Männer und die meisten waren weiß; Das mittlere (±SD) Alter zu Studienbeginn betrug 64,2 ± 10,5 Jahre (Tabelle 1). Insgesamt hatten 46% der Patienten eine chronische Nierenerkrankung im Stadium 3 und etwa 45% eine Erkrankung im Stadium 4; 9% der Patienten hatten eine chronische Nierenerkrankung im Stadium 2 auf der Grundlage von Messungen im Zentrallabor, wurden jedoch in die Studie aufgenommen, weil sie die Eintrittskriterien auf der Grundlage von Messungen in lokalen Labors erfüllt hatten. Insgesamt hatten 97% der Patienten Bluthochdruck; 57% hatten Typ-2-Diabetes, 42% hatten Herzinsuffizienz und 25% hatten einen Myokardinfarkt. Alle Patienten erhielten zu Studienbeginn mindestens einen RAAS-Inhibitor. Die Anwendung von Nicht-RAAS-Inhibitor-Diuretika wurde bei 54% der Patienten berichtet. Der mittlere Serumkaliumspiegel zu Studienbeginn betrug 5,6±0.5 mmol pro Liter (5,3 ± 0,6 mmol pro Liter bei Patienten mit leichter Hyperkaliämie und 5,7± 0,4 mmol pro Liter bei Patienten mit mittelschwerer bis schwerer Hyperkaliämie). Die Ausgangscharakteristika waren in den beiden Dosisgruppen in der Anfangsphase der Behandlung ähnlich (Tabelle S4 im ergänzenden Anhang), und die Eigenschaften der Patienten in der Patiromer- und Placebogruppe in der randomisierten Entzugsphase waren zu Studienbeginn ausgeglichen (Tabelle 1 und Tabelle S5 im ergänzenden Anhang).

Wirksamkeitsergebnisse für die anfängliche Behandlungsphase

Abbildung 1.Abbildung 1. Serumkaliumspiegel im Laufe der Zeit während der ersten Behandlungsphase.

Werte sind die beobachteten Mittelwerte, wie sie in einem Zentrallabor gemessen werden. Während der 4-wöchigen ersten Behandlungsphase erhielten alle Patienten eine Behandlung mit Patiromer; Patienten mit einem Kaliumspiegel von 5, 1 bis weniger als 5, 5 mmol pro Liter (leichte Hyperkaliämie) erhielten zweimal täglich 4, 2 g Patiromer und Patienten mit einem Kaliumspiegel von 5, 5 bis weniger als 6, 5 mmol pro Liter (mittelschwere bis schwere Hyperkaliämie) erhielten zweimal täglich 8, 4 g Patiromer. Ich kann Standardfehler anzeigen. Datenpunkte sind gestaffelt, um sie besser lesbar zu machen.

Die mittlere (±SE) Veränderung der Serumkaliumspiegel vom Ausgangswert bis Woche 4 (bei den 237 Patienten mit mindestens einer Serumkaliummessung bei einem geplanten Besuch nach Tag 3) betrug -1,01±0,03 mmol pro Liter (95% -Konfidenzintervall , -1,07 bis -0,95; P<0,001). Die Veränderung bei Patienten mit leichter Hyperkaliämie betrug -0,65 ± 0,05 mmol pro Liter (95% -KI, -0,74 bis -0,55) und die Veränderung bei Patienten mit mittelschwerer bis schwerer Hyperkaliämie betrug -1,23± 0,04 mmol pro Liter (95% -KI, -1,31 bis -1,16). Abbildung 1 zeigt die beobachteten mittleren Serumkaliumspiegel über die Zeit. Die Ergebnisse von Subgruppenanalysen des primären Wirksamkeitsendpunkts sind in Abb. S2 im Zusatzanhang und die Ergebnisse der Sensitivitätsanalysen sind in Tabelle S6 im Zusatzanhang dargestellt.

Der geschätzte Anteil der Patienten mit Serumkaliumspiegeln im Zielbereich (3,8 bis <5,1 mmol pro Liter) in Woche 4 betrug 76% (95% CI, 70 bis 81), mit ähnlichen Ergebnissen bei Patienten mit leichter Hyperkaliämie (74% ) und Patienten mit mittelschwerer bis schwerer Hyperkaliämie (77% ). Insgesamt hatten 59 Patienten (24%) in Woche 4 keine Serumkaliumspiegel im Zielbereich. Von diesen 59 Patienten zogen sich 24 vorzeitig aus der Studie zurück und beendeten Woche 4 nicht, 8 hatten in Woche 4 einen Serumkaliumspiegel von weniger als 3, 8 mmol pro Liter und 27 beendeten die Phase mit Serumkaliumspiegeln von 5, 1 mmol pro Liter oder höher. Von diesen 27 Patienten hatten nur 3 (1%) während der ersten Behandlungsphase nie einen Serumkaliumwert von weniger als 5, 1 mmol pro Liter (Abb. S3 im ergänzenden Anhang).

Die mittlere Tagesdosis von Patiromer während der anfänglichen Behandlungsphase betrug 12,8 g bei Patienten mit leichter Hyperkaliämie und 21,4 g bei Patienten mit mittelschwerer bis schwerer Hyperkaliämie, mit einer ähnlichen mittleren Anzahl von Dosisanpassungen in den beiden Gruppen (0,8 bzw. 0,9). Von den 147 Patienten, die eine Dosisanpassung benötigten, benötigten 91 (62%) nur eine Anpassung. Dosisanpassungen wurden am häufigsten am Tag 3 (bei 33% der Patienten, die eine Dosisanpassung benötigten) und in der Woche 1 (bei 25%) vorgenommen.

Wirksamkeitsergebnisse für die randomisierte Entzugsphase

Zu Beginn der randomisierten Entzugsphase, zu der Patienten gehörten, deren Serumkaliumspiegel während der Behandlung mit Patiromer in der ersten Behandlungsphase gut kontrolliert worden war, betrug der mittlere Kaliumspiegel 4, 45 mmol pro Liter in der Gruppe, die zufällig Placebo zugewiesen wurde (52 Patienten), und 4, 49 mmol pro Liter in der Gruppe, die zufällig der Fortsetzung der Patiromer-Behandlung zugewiesen wurde (55 Patienten). Die geschätzte mediane Änderung des Kaliumspiegels vom Beginn der randomisierten Entzugsphase bis zur Woche 4 der Phase betrug 0, 72 mmol pro Liter in der Placebogruppe und 0 mmol pro Liter in der Patiromer-Gruppe, für eine Differenz zwischen den Gruppen von 0, 72 mmol pro Liter (95% CI, 0, 46 bis 0, 99; P<0, 001).

Abbildung 2.Abbildung 2. Zeit bis zum ersten Wiederauftreten der Hyperkaliämie während der randomisierten Entzugsphase.

Gezeigt ist die Zeit bis zum ersten Auftreten eines Serumkaliumspiegels von 5,5 mmol pro Liter oder höher (Tafel A) und von 5.1 mmol pro Liter oder höher (Panel B) bei Patienten, denen randomisiert die Fortsetzung der Patiromer-Behandlung zugewiesen wurde, und bei Patienten, die für die randomisierte Entzugsphase auf Placebo umgestellt wurden. Baseline bezieht sich auf Woche 0 der randomisierten Entzugsphase (Woche 4 der Studie). Die Dosis des Studienarzneimittels sollte stabil gehalten (d. H. Nicht angepasst) werden, und die Dosen von Renin–Angiotensin–Aldosteron-System (RAAS) -Inhibitoren sollten während der ersten 4 Wochen der randomisierten Entzugsphase nicht geändert werden, um die Interpretation des primären Endpunkts in dieser Phase zu erleichtern. Nach Woche 4 der randomisierten Entzugsphase war eine Erhöhung der Patiromer-Dosis beim ersten Auftreten eines Serumkaliumspiegels von 5, 1 mmol pro Liter oder höher zulässig.

Abbildung 3.Abbildung 3. Primärer Wirksamkeitsendpunkt in der randomisierten Entzugsphase nach Untergruppe.

Gezeigt ist der Unterschied zwischen der Placebo-Gruppe und der Patiromer-Gruppe in der medianen Veränderung der Serumkaliumspiegel vom Beginn der randomisierten Entzugsphase bis Woche 4 dieser Phase. Die P-Werte für die Interaktion wurden unter Verwendung von zweiseitigen t-Tests zum Vergleich der Unterschiede zwischen Placebo und Patiromer in der medianen Veränderung innerhalb jeder Untergruppe berechnet. EU bezeichnet die Europäische Union.

Insgesamt 60% (95% -KI, 47 bis 74) der Patienten in der Placebo-Gruppe im Vergleich zu 15% (95% -KI, 6 bis 24) in der Patiromer-Gruppe hatten bis Woche 8 der Entzugsphase mindestens einen Kaliumwert von 5,5 mmol pro Liter oder höher (P<0,001 für die Differenz zwischen den Gruppen). Von den acht Patienten in der Patiromer-Gruppe, die mindestens einen Kaliumwert von 5,5 mmol pro Liter oder höher aufwiesen, erfüllten nur zwei die im Protokoll festgelegten Entzugskriterien für hohe Serumkaliumspiegel; Einer setzte die RAAS-Inhibitor- und Betablocker-Medikamente ab, und der Serumkaliumspiegel lag weiterhin bei 5,5 mmol pro Liter oder höher; In der anderen wurden die Begleitmedikamente nicht verändert, und zwei nachfolgende Serumkaliumwerte lagen unter 5,5 mmol pro Liter (siehe ergänzenden Anhang). Insgesamt hatten 91% (95% -KI, 83 bis 99) der Patienten in der Placebogruppe im Vergleich zu 43% (95% -KI, 30 bis 56) in der Patiromer-Gruppe mindestens einen Kaliumwert von 5,1 mmol pro Liter oder höher (P<0,001). Abbildung 2 zeigt die Zeit bis zum Wiederauftreten der Hyperkaliämie. Die Ergebnisse des primären Wirksamkeitsendpunkts in vordefinierten Untergruppen stimmten mit denen in der Gesamtpopulation überein (Abbildung 3). Analysen nach geografischen Regionen werden im ergänzenden Anhang bereitgestellt.

In explorativen Analysen benötigten 32 Patienten (62%) in der Placebo-Gruppe im Vergleich zu 9 (16%) in der Patiromer-Gruppe eine Intervention, um ein Wiederauftreten der Hyperkaliämie zu behandeln; Am Ende der randomisierten Entzugsphase erhielten 44% in der Placebo-Gruppe im Vergleich zu 94% in der Patiromer-Gruppe noch RAAS-Inhibitoren. Abb. S4 im ergänzenden Anhang zeigt die Zeit bis zum Absetzen von RAAS-Inhibitoren.

Sicherheit

Tabelle 2.Tabelle 2. Unerwünschte Ereignisse während der ersten Behandlungsphase und während der Sicherheits-Nachbeobachtungszeit für diese Phase.

Während der ersten Behandlungsphase und während der Nachbeobachtungsphase war der Anteil der Patienten mit mindestens einem unerwünschten Ereignis bei Patienten mit leichter Hyperkaliämie und Patienten mit mittelschwerer bis schwerer Hyperkaliämie ähnlich (Tabelle S7 im ergänzenden Anhang), wobei unerwünschte Ereignisse bei 47% der Patienten insgesamt gemeldet wurden. Die häufigsten unerwünschten Ereignisse sind in Tabelle 2 aufgeführt; Leichte bis mittelschwere Obstipation war das häufigste unerwünschte Ereignis (bei 11% der Patienten). Die meisten gastrointestinalen Nebenwirkungen traten bei weniger als 2% der Patienten auf. In dieser Phase traten keine schwerwiegenden gastrointestinalen Ereignisse auf. Unerwünschte Ereignisse, die zum Absetzen von Patiromer führten, traten bei 15 Patienten (6%) auf. Bei drei Patienten (1%) traten insgesamt sechs schwerwiegende unerwünschte Ereignisse auf (Tabelle S7 im ergänzenden Anhang). Keine waren tödlich, und alle wurden von den Ermittlern als nicht mit der Patiromer-Behandlung verwandt angesehen.

Tabelle 3.Tabelle 3. Unerwünschte Ereignisse während der randomisierten Entzugsphase und während der Sicherheits-Nachbeobachtungszeit für diese Phase.

Während der randomisierten Entzugsphase und während der Nachbeobachtungsphase war der Anteil der Patienten mit einem oder mehreren unerwünschten Ereignissen in der Placebo-Gruppe und der Patiromer-Gruppe ähnlich (50% bzw. 47%). Leichte bis mittelschwere Verstopfung, Durchfall und Übelkeit waren die häufigsten gastrointestinalen Ereignisse, die unter Patiromer berichtet wurden (jeweils bei 4% der Patienten); Diese Ereignisse traten bei keinem der Patienten in der Placebogruppe auf (Tabelle 3). Ein Patient (2%) in jeder Studiengruppe setzte das Studienmedikament aufgrund unerwünschter Ereignisse ab. Ein schwerwiegendes Ereignis (Mesenterialgefäßthrombose, die zum Tod führte) trat bei einem Patienten in der Placebogruppe auf; Der Prüfer bewertete es als nicht mit der Patiromer-Therapie verbunden (weitere Einzelheiten siehe ergänzenden Anhang).

Während der ersten Behandlungsphase und während der Nachbeobachtungsphase betrug die Inzidenz von Hypokaliämie (Serumkaliumspiegel <3, 5 mmol pro Liter) 3, 0%. Der Kaliumspiegel, der auf eine Hypokaliämie hinweist, lag zwischen 3, 2 und 3, 4 mmol pro Liter; die Hypokaliämie war nach Anpassung der Patiromer-Dosis am häufigsten vorübergehend. Während der randomisierten Entzugsphase war ein Entzug aus der Studie erforderlich, wenn der Serumkaliumspiegel weniger als 3,8 mmol pro Liter betrug; 5% der Patienten in der Patiromer-Gruppe und 2% in der Placebo-Gruppe erfüllten dieses Kriterium.

Der mittlere Serummagnesiumspiegel blieb während beider Phasen im Normalbereich; Eine leichte mittlere Abnahme gegenüber dem Ausgangswert (-0, 1 bis -0, 2 mg pro Deziliter ) ohne erkennbaren Dosiseffekt wurde mit Patiromer in der ersten Behandlungsphase beobachtet und eine geringe mittlere Zunahme (0.1 mg pro Deziliter) wurde mit Placebo in der randomisierten Entzugsphase beobachtet (Abb. S5 im ergänzenden Anhang). Ein Serummagnesiumspiegel von weniger als 1,4 mg pro Deziliter (0,58 mmol pro Liter) trat bei acht Patienten (3%) während der ersten Behandlungsphase und nur während der Nachbeobachtungsphase auf; Keiner dieser Patienten hatte in beiden Phasen Serummagnesiumspiegel von weniger als 1,2 mg pro Deziliter (0,49 mmol pro Liter). Die Magnesiumersatztherapie wurde bei neun Patienten (4%) in der Patiromer-Gruppe während der ersten Behandlungsphase eingeleitet. Keine klinisch relevanten Veränderungen der Nierenfunktion oder der Calcium- und Fluoridspiegel (Abb. S6 bis S9 im ergänzenden Anhang) oder andere Elektrolyte (z. B. Bicarbonat) wurden in beiden Phasen beobachtet.

Zwei Patienten während der anfänglichen Behandlungsphase und ein Patient in der Patiromer-Gruppe während der randomisierten Entzugsphase hatten elektrokardiographische Veränderungen, die mit Hyperkaliämie übereinstimmten, und keiner hatte Veränderungen, die mit Hypokaliämie übereinstimmten, wie vom Safety Review Board bewertet (siehe Ergänzender Anhang).