Amphetaminähnliche Stimulanzien

Psychomotorische Stimulanzien (Dextroamphetamin, Methamphetamin, Pemolin, Kokain, Bupropion, Ephedrin / Pseudoephedrin und Methylphenidat) sind Arzneimittel, die eine Verhaltensaktivierung hervorrufen, die normalerweise mit erhöhter Wachsamkeit, Kraft und Ausdauer einhergeht. Eines der am häufigsten bekannten Psychostimulanzien, Kokain, wird aus der Kokapflanze (Erythroxylon Coca) gewonnen und hat eine lange Geschichte der Verwendung als Stimulans. Es wird seit Jahrhunderten in Tonika und anderen Präparaten verwendet, um Müdigkeit zu lindern. Amphetamine wurden ursprünglich als mögliche Arzneimittelalternativen zur Behandlung von Asthma synthetisiert und waren der Hauptbestandteil des ursprünglichen Benzedrin-Asthma-Inhalators, der in den frühen 1930er Jahren hergestellt wurde. Seit 1935 werden Amphetamine in großem Umfang zur Bekämpfung von Müdigkeit und zur Steigerung der Wachsamkeit eingesetzt, insbesondere bei Soldaten. Nach Jahrzehnten des gemeldeten Missbrauchs sind Amphetamine zu kontrollierten Substanzen geworden, und sie sind derzeit legal für medizinische Zwecke als Hilfsmittel zur kurzfristigen Gewichtskontrolle, bei Aufmerksamkeitsdefizit-Hyperaktivitätsstörung und bei Narkolepsie erhältlich. Diejenigen, die typischerweise zur Behandlung von übermäßiger Schläfrigkeit verwendet werden, sind Dextroamphetamin (d-Amphetamin; Dexedrin) und Methylphenidat (Ritalin). Trotz ihrer hohen Wirksamkeit bei der Förderung der Wachheit weisen sie erhebliche unangenehme Nebenwirkungen auf, die ihre Nützlichkeit einschränken. Orale und intravenöse Dosen von Amphetaminen erhöhen den systolischen und diastolischen Blutdruck und stimulieren die Herzfrequenz, obwohl hohe Dosen eine reflexive Verlangsamung der Herzfrequenz hervorrufen können. Amphetamine produzieren auch Bronchial- und Pupillendilatation und verringern die Drüsensekretion. Amphetamine und Kokain haben ein hohes Missbrauchspotenzial und sind nach den meisten modernen Definitionen gut dokumentiert, um Substanzabhängigkeit (Sucht) zu erzeugen. Die meisten Benutzer (85%) werden jedoch nicht süchtig nach der Droge. In der Tat sind die Schätzungen des Missbrauchs von Stimulanzien bei Patienten, die wegen Schlafstörungen behandelt werden, gering. Nach einem Binge war das Abstinenzsyndrom jedoch durch eine Übertreibung des Dysphoriestadiums gekennzeichnet und besteht aus einer starken Abnahme der Stimmung und Motivation, einschließlich eines begrenzten Interesses an der Umwelt und einer begrenzten Fähigkeit, Vergnügen zu erleben. Darüber hinaus zeigen Amphetaminabhängige stereotype Verhaltensweisen, bei denen sie stundenlang in sich wiederholenden Gedanken oder Handlungen verharren (z. B. wiederholtes Reinigen des Hauses oder von Gegenständen wie einem Auto, Baden in einer Wanne den ganzen Tag, endloses Zerlegen oder Zusammensetzen kleiner Objekte wie Uhren oder Radios usw.). Es ist auch gut dokumentiert, dass Amphetamine paranoide psychotische Episoden bei chronisch missbrauchenden Personen oder bei akuter Einnahme großer Dosen hervorrufen. In einer Studie mit ansonsten gesunden Probanden führte die wiederholte orale Verabreichung von 5-10 mg d-Amphetamin zu paranoiden Wahnvorstellungen, oft mit abgestumpften Affekten bei allen Probanden, wenn ein kumulativer Dosisbereich von 55-75 mg erreicht wurde. Diese paranoide Psychose, die durch Stimulanzien in ihrer schwersten Form hervorgerufen wird, kann zu einer tatsächlichen physischen Toxizität führen, bei der die Probanden glauben, dass Käfer unter ihrer Haut ausgestochen werden müssen (‚Crank Bugs‘). Dieses stereotype Verhalten und die Psychose, die mit hochdosierten Stimulanzien verbunden sind, können auch zu dem mit diesen Medikamenten verbundenen Missbrauchszyklus beitragen. Auch hier sind Psychosen und Halluzinationen bei Narkolepsiepatienten, die mit Stimulanzien behandelt wurden, selten, und die berichtete Häufigkeit von Nebenwirkungen von Stimulanzien in der klinischen Praxis und in klinischen Studien zeigte, obwohl äußerst variabel, begrenzte Störungen, einschließlich insbesondere Kopfschmerzen, Reizbarkeit, Nervosität oder Zittern, Anorexie, Schlaflosigkeit, Magen-Darm-Beschwerden und Herzklopfen.

Zu den positiven Wirkungen von Psychostimulanzien gehören erhöhte Wachsamkeit, verbesserte Koordination, erhöhte Kraft und Ausdauer, erhöhte geistige und körperliche Aktivierung und Stimmungsschwankungen, einschließlich Kühnheit, Hochgefühl und Freundlichkeit. Die Art der stimulierenden Wirkung von Kokain und Amphetaminen hängt vom Verabreichungsweg ab. Intravenöse (8-16 mg Kokain, 10 mg d-Amphetamin) oder inhalierte Freebase-Präparate (30-50 mg) erzeugen ausgeprägte, intensive und angenehme Empfindungen, die als ‚Ansturm‘ gekennzeichnet sind, der mit sexuellem Orgasmus in Verbindung gebracht wurde und als starke Motivation für den Missbrauch dieser Drogen angesehen wird. Intranasale Dosen von 20-30 mg Kokain erzeugen auch Euphorie, erhöhtes Selbstvertrauen, Gesprächigkeit, ein Gefühl des Wohlbefindens und Ermüdungsreduktion für etwa 30 min. Kokain hat weniger starke Wirkungen, wenn es oral verabreicht wird, vermutlich aufgrund einer deutlich langsameren Absorption. Die intranasale oder orale Verabreichung von d-Amphetamin im Dosisbereich von 2,5–15 mg bewirkt ähnliche stimulierende Wirkungen wie Kokain. Die intranasale Resorption ist schneller mit intensiveren Wirkungen als die orale Verabreichung, und die stimulierende Wirkung von Amphetaminen hält erheblich länger an als die von Kokain (bis zu 4-6 h). Amphetamin hat eine relativ lange Halbwertszeit im Bereich von 8-16 h. Kokain wird schnell metabolisiert; Seine Halbwertszeit reicht von 48 bis 75 min. Methylphenidat, ein indirektes Sympathomimetikum, das üblicherweise zur Behandlung von Narkolepsie verwendet wird, verringert die Müdigkeit, aber nicht den Appetit so stark wie d-Amphetamin und hat eine Halbwertszeit von 2-4 h.Es wurde gezeigt, dass Amphetaminähnliche Psychostimulanzien die Wachheit erhöhen, wenn sie sowohl akut als auch chronisch verabreicht werden. Zum Beispiel induziert Kokain (6 mg kg−1, oral und intraperitoneal) eine signifikante Erhöhung der Schlaflatenz und eine Verringerung der Gesamtschlafzeit, einschließlich einer Abnahme sowohl des Slow-Wave-Schlafes als auch des Rapid Eye Movement (REM) -Schlafes bei Ratten. Beim Menschen verringern Kokain, Amphetamine und Methylphenidat auch die Schläfrigkeit, erhöhen die Latenzzeit zum Einschlafen und verringern drastisch den REM-Schlaf, der mit einer erhöhten Latenzzeit bis zum Einsetzen dieses bestimmten Wachsamkeitszustands verbunden ist. Bei chronischer Verabreichung (jeden Tag für 7 Tage) reduziert Amphetamin den langsamen Schlaf am ersten Tag drastisch, aber diese Abnahme wird in den folgenden Tagen abgeschwächt, was auf die Entwicklung einer Toleranz gegenüber seinen wachfördernden Wirkungen hinweist. Wichtig ist, dass die Verabreichung von Amphetaminen typischerweise zu Rebound-Hypersomnolenz und Tagessedierung führt, wenn die Person schlafen darf.Es ist bekannt, dass Amphetamin, Methylphenidat und Kokain neuropharmakologisch wirken, indem sie die Menge an Monoaminen erhöhen, die im synaptischen Spalt der Monoaminsynapsen im Zentralnervensystem (ZNS) verfügbar sind. Sie blockieren die Wiederaufnahme und erhöhen die Freisetzung von Noradrenalin, Dopamin und Serotonin. Obwohl die genauen Mechanismen, durch die amphetaminähnliche Stimulanzien ihre wachfördernden Wirkungen induzieren, noch nicht geklärt sind, gibt es erhebliche Hinweise darauf, dass sowohl dopaminerge als auch noradrenerge Neurotransmission an stimulanzieninduzierter Erregung beteiligt sein können. Erstens haben pharmakologische Studien robuste wachfördernde Wirkungen von α1- und β-adrenergen Rezeptoragonisten gezeigt, und umgekehrt führt die Blockade von adrenergen Rezeptoren zu einer Sedierung (Effekte, die anscheinend hauptsächlich durch Antagonismus von α1-adrenergen Rezeptoren vermittelt werden, trotz synergistischer Effekte in Kombination mit β-adrenergen Rezeptorantagonisten). Zweitens zeigen β-Hydroxylase-Knockout-Mäuse (Mäuse, die Dopamin nicht in Noradrenalin umwandeln können, was zu einem Mangel an Aktivierung an adrenergen Rezeptoren führt) veränderte Schlaf- und Erregungsmuster. Sie zeigen eine verringerte Latenzzeit, um nach Stress zu schlafen, sind nach Schlafentzug schwer zu wecken und haben den Gesamtschlaf erhöht. Daher wurde die Beteiligung noradrenerger Mechanismen vorgeschlagen, um die Auswirkungen von Amphetamin auf den Schlaf zu erklären; Dennoch bleibt die wachfördernde Wirkung von Amphetamin nach einer starken Reduktion von Noradrenalin im Gehirn erhalten. In Bezug auf das Dopaminsystem sind Dopamintransporter (DAT) Knockout-Mäuse völlig unempfindlich gegen die wachfördernden Eigenschaften klassischer Stimulanzien, was darauf hindeutet, dass amphetaminähnliche Medikamente die Wachheit hauptsächlich durch Erhöhung des dopaminergen Tonus fördern können. Dementsprechend induzierte die intrazerebroventrikuläre Infusion von D1- und D2-Dopaminrezeptoragonisten bei schlafenden Ratten eine dosisabhängige Erhöhung der Wachzeit, gemessen durch elektroenzephalographische und elektromyographische Erregungsindizes. Schließlich haben beträchtliche Beweise gezeigt, dass die akute Verabreichung von Psychostimulanzien eine stressähnliche Aktivierung der Hypothalamus-Hypophysen–Nebennierenrindenachse hervorruft, was zu erhöhtem Plasmacorticosteron bei Ratten und Plasmacortisol beim Menschen führt, von denen beide bekannt sind, dass sie die Wachheit fördern.Zusammenfassend fördern amphetaminähnliche Stimulanzien die Wachheit, indem sie die Menge an Dopamin erhöhen, die in der synaptischen Spalte der Dopaminsynapsen im ZNS verfügbar ist. Es wurde angenommen, dass eine ausgedehnte Region des medialen basalen Vorderhirns, die anterior durch den vorderen Teil des medialen Septumbereichs und posterior durch den hinteren Teil des präoptischen Bereichs des Hypothalamus abgegrenzt ist, ein möglicher Kandidat ist, um die Wirkung von Amphetaminen zur Einleitung und Aufrechterhaltung der Wachsamkeit zu erklären. Ob andere Systeme (z. B. Noradrenalin, Serotonin oder die Hypothalamus-Hypophysen-Nebennieren-Achse) an diesen wachfördernden Wirkungen teilnehmen könnten, ist noch umstritten, aber eindeutig amphetaminähnliche Verbindungen erfordern die DAT für ihre wachfördernden Wirkungen.