Henry Highland Garnet wurde am 23.Dezember 1815 in New Markey, Maryland, geboren. Seine Eltern, George und Henrietta, waren zum Zeitpunkt seiner Geburt Sklaven. Sein Großvater war einige Jahre zuvor auf einem Sklavenschiff in die Vereinigten Staaten gebracht worden. Garnet’s Vater, George, war ein betender Mann, der einen großen Einfluss auf Garnet’s starke religiöse Überzeugungen später im Leben hatte. Die Familie floh 1824 mit der U-Bahn vor der Sklaverei. Nachdem er sich für kurze Zeit in New Hope im Bucks County, Pennsylvania, niedergelassen hatte, fand George Arbeit als Schuhmacher in New York City, wo sich die Familie schließlich niederließ. Zu dieser Zeit, 1826, änderte George den Familiennamen in „Garnet“ als Zeichen ihres neuen Lebens nach der Sklaverei. Als Junge reiste Garnet nach Kuba und Washington, DC, und arbeitete als Decksmann auf einem Schoner, einem Handelssegelschiff. Als er zurückkehrte, ging er nach Long Island, um zwei Jahre lang als Knecht zu arbeiten.1831 begann Garnet sein Studium an der High School for Colored Youth in New York City. Zwei Jahre später wurde Garnet von Theodore Sedgwick Wright, Pastor der First Colored Presbyterian Church, getauft. Während des Besuchs der Noyes Academy in Canaan, New Hampshire, lernte Garnet Julia Williams kennen. Sie heirateten 1841 und hatten drei Kinder, von denen nur eines bis zum Erwachsenenalter überlebte. Das Paar zog nach Troy, New York, wo er Religion und Theologie bei Nathan Beman, einem Geistlichen der New School, studierte.1841 wurde Garnet zum Pastor der Liberty Street Presbyterian Church geweiht und setzte sich für die Abschaffung der Sklaverei ein. Er trat der American and Foreign Anti-Slavery Society bei und begann Reden gegen die Sklaverei im gesamten Nordosten zu halten. 1843 hielt Garnet eine emotionale Rede auf der Negro National Convention in Buffalo, New York. Er forderte die Sklaven auf, sich mit allen Mitteln zu befreien. Seine Rede an die Sklaven der Vereinigten Staaten von Amerika (1843) rührte die Menschen zu Tränen. Die radikalen Ideen von Garnet wurden jedoch von konservativeren Aktivisten wie Frederick Douglass abgelehnt.

1850 reiste Garnet nach Großbritannien, um einen Vortrag gegen die Sklaverei zu halten. Dort führte er einen Boykott der Baumwollherstellung durch. 1852 wurde Garnet als Missionar für die United Presbyterian Church of Scotland nach Jamaika geschickt. Nachdem er 1855 erkrankt war, musste er nach New York City zurückkehren, wo er Pastor der Shiloh Presbyterian Church wurde. 1861 kehrte Garnet für kurze Zeit nach England zurück, um die afrikanische Zivilisationsgesellschaft zu vertreten, kehrte jedoch zurück, als der amerikanische Bürgerkrieg ausbrach. Er rekrutierte freie Schwarze, um für den Norden zu kämpfen, und sammelte Lebensmittel, Kleidung und andere Annehmlichkeiten, um ihr Leben als Soldaten erträglicher zu machen.1864 wurde Garnet Pastor der Fifteenth Street Presbyterian Church in Washington, DC. Er sprach sich weiterhin gegen die Sklaverei aus und war der erste schwarze Amerikaner, der eine Predigt vor dem Repräsentantenhaus im Kapitol hielt. 1868 zog Garnet in die Canal Street in Allegheny City, Pittsburgh, wo er Präsident des Avery College war, einer Schule für Religionsunterricht für Afroamerikaner. Während seiner Zeit in Pittsburgh gründete Garnet die Grace Memorial Church, die erste Kirche für Pittsburghs schwarze presbyterianische Gemeinde. 1870 kehrte er in die Shiloh Presbyterian Church zurück. Im Jahr 1881 ernannte Präsident Garfield Garnet Minister (die Position ist jetzt Botschafter) und Generalkonsul nach Liberia, Westafrika.

Garets Frau Julia starb 1870. 1879 heiratete er Sarah Smith Tompkins, eine prominente New Yorker Lehrerin und Schulleiterin. Nach seinem Umzug nach Liberia im Dezember 1881 erkrankte Garnet. Zwei Monate später starb er am 13.Februar 1882 in Monrovia. Seine Tochter, Mrs. M. H. Garnet-Barboza, half bei der Organisation einer Schule in Brewersville, Liberia. Die Einwohner von Pittsburgh feiern jeden Februar einen „Henry Highland Garnet Day“ in Erinnerung an die Arbeit, die er in ihrer Stadt geleistet hat.