Zusammenfassung

Die Verringerung der insulinähnlichen Wachstumsfaktor (IGF) -Signalisierung ist einer der am besten konservierten und charakterisierten Mechanismen zur Verlängerung der Langlebigkeit. Schwangerschaft assoziiertes Plasmaprotein A (PAPP-A) ist eine sezernierte Metalloprotease, die die IGF-Verfügbarkeit durch Spaltung von IGF-Bindungsproteinen erhöht. Die PAPP-A-Hemmung reduziert die lokale IGF-Signalisierung, begrenzt das Fortschreiten mehrerer altersbedingter Krankheiten und verlängert die Lebensdauer, aber die Mechanismen hinter diesen pleiotropen Effekten bleiben unbekannt. Hier entwickelten und verwendeten wir einen PAPP-A-neutralisierenden Antikörper, um zu entdecken, dass die Hemmung dieser Protease die Kollagen- und extrazelluläre Matrix (ECM) -Genexpression in mehreren Geweben bei Mäusen reduzierte. Mit Knochenmark, um diesen Effekt zu erforschen, identifizierten wir mesenchymale Stromazellen (MSCs) als Quelle von PAPP-A und primäre Responder auf PAPP-A-Hemmung. Die Kurzzeitbehandlung mit Anti-PAPP-A reduzierte die IGF-Signalisierung in MSCs, veränderte die MSC-Expression von Kollagen / ECM und verringerte die MSC-Anzahl. Dies wirkte sich auf MSC-abhängige Funktionen aus und verringerte die Myelopoese und Osteogenese. Unsere Daten zeigen, dass die PAPP-A-Hemmung die Aktivität und Anzahl der IGF-abhängigen mesenchymalen Vorläuferzellen und ihrer differenzierten Nachkommen reduziert und dass diese Reduktion zu funktionellen Veränderungen auf Gewebeebene führt. MSC-ähnliche Zellen sind in praktisch allen Geweben vorhanden, und die abnormale Kollagen- und ECM-Produktion aus Mesenchymzellen treibt Aspekte des Alterns und altersbedingter Krankheiten voran, so dass dies ein Mechanismus sein kann, durch den PAPP-A-Mangel die Lebensdauer und die Gesundheitsspanne erhöht.Zusammenfassung Die Hemmung von PAPP-A, einem Regulator der IGF-Signalübertragung, verringert die Genexpression von Kollagen und extrazellulärer Matrix in mehreren Geweben und moduliert die Aktivität mesenchymaler Stromazellen im murinen Knochenmark.