Phase-3-Studie bestätigt OS-Nutzen von Olaratumab bei fortgeschrittenem Weichteilsarkom nicht
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CHICAGO – Die randomisierte Phase-3-ANNOUNCE-Studie konnte den OS-Nutzen der Zugabe von Olaratumab zu Standard-Doxorubicin für Patienten mit fortgeschrittenem Weichteilsarkom nicht bestätigen, so die Ergebnisse, die während der Plenarsitzung auf der ASCO-Jahrestagung vorgestellt wurden. Die Studienergebnisse schienen nicht mit denen einer Phase-2-Studie übereinzustimmen, die ein verbessertes OS und PFS mit Olaratumab (Lartruvo, Eli Lilly) zeigte, das im Oktober 2016 eine beschleunigte FDA-Zulassung für die Anwendung in Kombination mit Doxorubicin zur Behandlung von Erwachsenen mit Weichteilsarkom erhielt. Olaratumab erhielt in mehr als 40 Ländern bedingte, beschleunigte und vollständige Zulassungen, bevor die Ergebnisse der Phase-3-Studie dazu führten, dass das Medikament für diese Patientenpopulation vom Markt genommen wurde.
„Sarkom hat ein Gebiet von großem ungedeckten medizinischen Bedarf dargestellt“, William D. Tap, MD, Chef des Sarkom-Onkologie-Dienstes am Memorial Sloan Kettering Cancer Center, sagte während der Präsentation. „In den letzten 5 Jahren gab es ein Wiederaufleben der klinischen Phase-3-Studien bei Sarkomen, darunter mehrere große Erstlinienstudien, in denen Kombinationstherapien mit Doxorubicin verglichen wurden. Keiner hat Überlegenheit gezeigt.“
Doxorubicin dient als aktueller Behandlungsstandard für Patienten mit metastasiertem Weichteilsarkom, bei denen das mediane OS zwischen 14 Monaten und 19 Monaten liegt. Olaratumab, ein vollständig humaner monoklonaler Immunglobin-G-Klasse-1-Antikörper, der auf PDGFR-alpha abzielt, zeigte eine Antitumoraktivität allein und mit Doxorubicin in menschlichen Sarkom-Xenotransplantat-Modellen.
Die Kombination zeigte ein überlegenes PFS und OS (26,5 Monate vs. 14,7 Monate; stratifizierte HR = 0,46; 95% CI, 0,3-0,71) im Vergleich zu Doxorubicin und Placebo bei 129 Patienten in der Phase-2-Studie.
In der Phase-3-Studie zur Bestätigung des OS-Nutzens ordneten die Forscher 509 Patienten (medianes Alter, 57 Jahre; 41.8% Männer) mit lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem Weichteilsarkom auf bis zu acht 21-tägige Zyklen von Doxorubicin (75 mg / m2 an Tag 1) entweder mit Olaratumab (20 mg / kg an den Tagen 1 und 8 von Zyklus 1, 15 mg / kg an den Tagen 1 und 8 der nachfolgenden Zyklen; n = 258) oder Placebo (n = 251).
Die Behandlung mit Olaratumab oder Placebo wurde bis zum Fortschreiten der Erkrankung fortgesetzt.
Fast die Hälfte der Patienten in der Studie (46%) hatte ein Leiomyosarkom, während 17,9% ein Liposarkom, 12,6% ein pleomorphes Sarkom und 23,6% andere Subtypen hatten. Die Forscher schichteten die Randomisierung nach Histologie, ECOG-Leistungswert der vorherigen systemischen Therapie und geografischem Gebiet.
OS in der Intent-to-Treat-Population und / oder Leiomyosarkom-Teilmenge dieser Population diente als primärer Endpunkt. Die Studie würde als positiv angesehen, wenn einer der Endpunkte erreicht würde. Sekundäre Endpunkte waren PFS, objektive Ansprechrate, Sicherheit und Pharmakokinetik.
Die Studie erreichte ihren primären Endpunkt nicht, mit einem medianen OS von 20,4 Monaten im Olaratumab-Arm und 19,7 Monaten im Placebo-Arm (HR = 1,05; 95%-KI, 0,84-1.3) in der Intent-to-Treat-Population und 21,6 Monate vs. 21,9 Monate in der Leiomyosarkom-Untergruppe (HR = 0,95; 95% CI, 0,69-1,31).
Patienten, die Olaratumab vs. Placebo erhielten, zeigten sowohl in der Intent-to-Treat-Gruppe (5,4 Monate vs. 6,8 Monate; HR = 1,23; 95% CI, 1,01-1,5) als auch in der Leiomyosarkom-Untergruppe (4,3 Monate vs. 6,9 Monate; HR = 1,22; 95% CI, 0,92-1,63) ein kürzeres medianes PFS. Die ORR war auch niedriger mit Olaratumab vs. Placebo in beiden Gruppen (Intent-to-Treat, 14% vs. 18,3%; Leiomyosarkom-Untergruppe, 13,4% vs. 22,6%).Die Olaratumab- und Placebo-Gruppen zeigten ähnliche Raten von unerwünschten Ereignissen, einschließlich Neutropenie (jeder Grad, 55,3% vs. 57,8%; Grad 3 oder höher, 46,3% vs. 49%), Übelkeit (jeder Grad, 59,5% vs. 66,7%; Grad 3 oder höher, 2,7% vs. 2,4%) und Anämie (jeder Grad, 42,8% vs. 45,4%; Grad 3 oder höher, 13,6% vs. 12,4%). „Lilly war überrascht und enttäuscht, dass Lartruvo in dieser Studie das Überleben von Patienten mit fortgeschrittenem Weichteilsarkom nicht verbesserte“, sagte Anne White, Präsidentin von Lilly Oncology bei Eli Lilly and Co., sagte in einer Erklärung auf der Website des Unternehmens. „Lilly setzt sich dafür ein, Menschen mit Weichteilsarkomen zu helfen, und wir werden die detaillierten Daten sorgfältig untersuchen, um die unterschiedlichen Ergebnisse zwischen den beiden Studien besser zu verstehen. Wir danken den Patienten und Ärzten, die an der ANNOUNCE-Studie teilgenommen haben.“Tap sagte, dass die Phase-2-Studie aufgrund ihrer geringen Stichprobengröße und subtypspezifischen Behandlungen, die sich möglicherweise auf die OS-Raten ausgewirkt haben, möglicherweise andere Ergebnisse erzielt hat. “ war eine gut kontrollierte und durchgeführte Phase-3-Studie, die ihren OS-primären Endpunkt in allen Weichteilsarkomhistologien oder der Leiomyosarkompopulation nicht erreichte“, sagte Tap. „Nach dem Auslesen der Daten empfahlen der Studiensponsor und die globalen Aufsichtsbehörden, dass keine neuen Patienten mit Olaratumab beginnen sollten. Die Behandlung mit Olaratumab ist bereits im Gange.“ – von John DeRosier
Referenz:
Tap WD, et al. Zusammenfassung LBA3. Präsentiert auf: ASCO Annual Meeting; 31. Mai-4. Juni 2019; Chicago.
Angaben: Tap berichtet über Aktienbesitz an Atropos Pharmaceuticals und Certis Oncology Solutions sowie Beraterrollen mit und / oder Forschungsmitteln von Agios, BioAtla, Blueprint Medicines, Daiichi Sankyo, Deciphera, Eisai, Eli Lilly, EMD Serono, GlaxoSmithKline, Immune Design, Janssen, Loxo Oncology, Nonocell, Novartis, Plexxikon und TRACON Pharmaceuticals. Bitte beachten Sie die Zusammenfassung für alle anderen Autoren relevanten finanziellen Angaben.
Perspektive
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Bobby Liaw , MD
xmlns=“http://www.w3.org/1999/xhtmlEin Teil der Enttäuschung über diese Ergebnisse ist auf die starken Unterschiede zurückzuführen, die wir in früheren Studien hinsichtlich des OS-Nutzens mit Olaratumab gesehen haben. Wir waren enttäuscht zu sehen, dass etwas, von dem wir so viel Hoffnung hatten, nicht funktioniert, besonders bei einer Krankheit, die sehr schwer zu behandeln ist und bei der wir seit geraumer Zeit keine großen innovativen Veränderungen in der Behandlung gesehen haben. xmlns=“http://www.w3.org/1999/xhtmlDies zeigt die Schwierigkeiten, zu viel in Phase-2-Studien zu lesen. Die Anzahl der Patienten, die diesen Studien zugerechnet werden, wird deutlich geringer sein. xmlns=“http://www.w3.org/1999/xhtmlEin Teil des Problems ist, dass das Weichteilsarkom ein sehr vielfältiges und heterogenes Feld von Histologien ist. Viele Menschen wie ich sind der Meinung, dass all diese Subtypen von Sarkomen an sich unterschiedliche Krankheiten sind, so dass die Phase-2-Studie möglicherweise nicht in der Lage war, die wahren Ergebnisse zu erfassen. Da es mehr Patienten gab, konnte die Studie einen realistischeren Unterabschnitt der Krankheit erfassen. xmlns=“http://www.w3.org/1999/xhtmlDieses Medikament sollten wir unseren Patienten nicht in der ersten Reihe anbieten. Wir müssen wahrscheinlich Studien erstellen, die krankheitsspezifischer sind. Die Ausrichtung auf spezifische genomische Schwächen und die Nutzung verschiedener Ziele werden dazu beitragen, das Gebiet des Managements von Weichteilsarkomen voranzutreiben.
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