Kommentar

Staphylococcus aureus ist ein ubiquitärer Humanpathogen und eine der Hauptursachen für Infektionen weltweit. Der Erreger kann eine Vielzahl von Syndromen verursachen, deren Schweregrad von häufigen Haut- und Weichteilläsionen bis hin zu hochinvasiven und systemischen Erkrankungen reicht. Die hohe Prävalenz einer Staphylokokkeninfektion wird durch den kommensalen Lebensstil des Bakteriums erleichtert, der häufig mit der Haut und den vorderen Nasen gesunder Personen in Verbindung gebracht wird. S. aureus ist eine vorherrschende Ursache für nosokomiale Infektionen, die häufig bei Personen mit prädisponierenden Risikofaktoren wie Hämodialyse oder Operation auftreten. In der Vergangenheit wurde der Erfolg von S. aureus als Humanpathogen durch eine starke Neigung zur Entwicklung von Antibiotikaresistenzen beeinflusst, und Methicillin-resistenter S. aureus (MRSA) zählt heute zu den Hauptursachen für krankenhausassoziierte Infektionen (1). Multiresistente S. aureus-Stämme sind in Krankenhäusern endemisch, und der Erreger hat Mechanismen entwickelt, um praktisch alle Antibiotika von klinischem Wert zu negieren. Um S weiter zu verschleiern. aureus Epidemiologie, eine der bemerkenswertesten Entwicklungen in der jüngsten Geschichte bakterieller Infektionskrankheiten war das rasche Auftreten von gemeinschaftsassoziierten MRSA (CA-MRSA). Erstmals in den 1990er Jahren berichtet, entwickelte sich CA-MRSA schnell weltweit, und ein Stamm namens USA300 ist die häufigste Ursache für gemeinschaftsassoziierte bakterielle Infektionen in den Vereinigten Staaten (2).

Die Aussichten für neue Therapieoptionen zur Behandlung von S. aureus werden durch einen Mangel an neuen Klassen antimikrobieller Wirkstoffe in der Wirkstoffforschungspipeline (3) beeinträchtigt. In Anbetracht der Vorliebe von S. aureus Um schnell Antibiotikaresistenzen zu entwickeln, besteht ein klar definierter Bedarf an einem wirksamen Impfstoff. Leider ist die überwiegende Mehrheit der Versuche, einen klinisch nützlichen Impfstoff zu entwickeln, gescheitert (4). Der Mangel an Erfolg ist weitgehend auf die Verwendung konventioneller Strategien zurückzuführen, die auf die Verbesserung des Prozesses der Opsonophagozytose abzielen, was problematisch ist, da die überwiegende Mehrheit der Erwachsenen bereits mit einem Repertoire an opsonischen Antikörpern und Serumkomplement ausgestattet ist. Tatsächlich, Impfstoffe bestehend aus S. aureus-Oberflächenantigene wie die Eisenoberflächendeterminante B (IsdB) und die Polysaccharidkapselantigene CP5 und CP8 konnten gemäß den Ergebnissen klinischer Phase-III-Studien nicht vor einer S. aureus-Infektion schützen (5, 6). Obwohl S. aureus-Impfstoffe, die zur Verbesserung der bakteriellen Aufnahme durch Phagozyten entwickelt wurden, nur einen begrenzten Nutzen hatten, bleibt abzuwarten, ob sich alternative Impfstrategien als nützlich erweisen werden. Zum Beispiel, S. aureus scheidet mehrere Toxine aus, die gemeinsam zur Pathogenese beitragen, und Toxine wie Alpha-Hämolysin (Hla) werden in frühen klinischen Studien als Impfstoffkandidaten bewertet.

Um ein besseres Verständnis der Mechanismen zu erlangen, durch die S. aureus Krankheiten verursacht, haben Falugi et al. untersuchte die Rolle von SpA bei Virulenz und Wirtsimmunumgehung (7). Die Autoren erzeugten Newman-Stämme mit Deletion von spa (Δspa) und Mutationen in den Antikörper Fc- und / oder F (ab‘) 2-bindenden Domänen von spa (spaKK, spaAA und spaKKAA) und verglichen die Fähigkeit von Wildtyp- und Mutantenstämmen, angeborene und adaptive Immunantworten in der Maus zu umgehen und / oder zu verändern (7). Die Autoren zeigen, dass (i) die Fc-Bindungsdomäne von SpA für das Überleben von S. aureus im Mausblut in vivo und in vitro wichtig ist, (ii) eine Infektion oder Impfung mit dem spaKKAA-Stamm ein ausgeprägtes Anti-S hervorruft. aureus-Antikörperantwort nach Infektion mit dem Wildtyp-Stamm nicht vorhanden, und (iii) Impfung oder Infektion mit dem spaKKAA schützt Mäuse vor dem Tod durch nachfolgende USA300-Infektion. Diese SpA-vermittelten Phänomene fehlten bei Mäusen, denen B-Zellen und Antikörper fehlten. Eine wichtige Implikation dieser Ergebnisse ist, dass spaKKAA verwendet werden könnte-zumindest teilweise-in einem Impfstoff-Ansatz für S. aureus-Infektionen.

Es ist seit langem bekannt, dass SpA die Opsonophagozytose in vitro nicht hemmt (8), und die Fähigkeit des Proteins, die Phagozytose zu blockieren, hängt von der Anwesenheit des Wirtsantikörpers ab (9). Zusätzlich zu seiner Fc-Bindungskapazität bindet SpA Fab-Regionen des B-Zell-Rezeptors (membranverankertes IgM) (10, 11) und fungiert dabei als B-Zell-Superantigen, das den programmierten Zelltod induziert (12) (Abb. 1). Somit kann SpA möglicherweise die angeborenen und adaptiven Immunantworten auf S. aureus verändern. In ihren ursprünglichen Studien zur Fähigkeit von SpA, die Phagozytose zu hemmen, haben Dossett et al. vorgeschlagen, dass SpA „kann eine Rolle bei der Pathogenese von Staphylokokken-Infektionen spielen.“ (8). Diese Idee wird in der Arbeit von Falugi und Kollegen (7) bestätigt.

Die Mechanismen für SpA-vermittelte Virulenz scheinen klar zu sein — d. H. Die Hemmung der durch spezifische Antikörper vermittelten Opsonophagozytose und die Hemmung von B-Zell-Reaktionen, die zur Produktion von opsonischen und neutralisierenden Antikörpern führen (Abb. 1). Obwohl diese Prozesse wahrscheinlich zum Erfolg von S. aureus als Humanpathogen beitragen (wie Falugi et al. 2 ), mehrere andere Faktoren – einige von den Autoren hervorgehoben – müssen berücksichtigt werden. Erstens, ob Menschen eine schützende Immunität gegen S haben. aureus ist eine Frage, die noch gelöst werden muss. Die Beobachtung, dass eine ausgewählte Gruppe von Personen wiederkehrenden Infektionen erliegt, stützt die Vorstellung, dass zumindest einigen Menschen die Immunität gegen S. aureus-Infektionen fehlt oder nicht entwickelt wird. Auf der anderen Seite waren die meisten Erwachsenen S. aureus oder anderen Staphylokokken ausgesetzt, und 30% der nicht institutionalisierten Personen sind asymptomatisch von dem Bakterium besiedelt (13), aber die überwiegende Mehrheit entwickelt keine ernsthaften invasiven S. aureus—Infektionen oder hatte diese noch nie. Auch viele Haut- und Weichteilinfektionen lösen sich ohne Behandlung auf. Diese Ergebnisse scheinen im Widerspruch zu der Vorstellung zu stehen, dass Menschen keine Immunität entwickeln oder keine Immunität (einschließlich angeborener Immunität) gegen S. aureus haben.Tatsächlich wird das angeborene Immunsystem weithin als primäre Abwehr gegen S. aureus-Infektionen beim Menschen angesehen. Frühere Studien haben gezeigt, dass S. aureus-Zellen (einschließlich USA300), die mit normalem Humanserum oder solchen, die im menschlichen Blut vorhanden sind, opsonisiert sind, in vitro schnell von Phagozyten gebunden und / oder aufgenommen werden (14, 15). In Übereinstimmung mit diesen Befunden berichtete David Rogers zunächst, dass S. aureus durch Neutrophile schnell aus dem Blutkreislauf von Kaninchen entfernt wird, wodurch der Erreger letztendlich in distales Gewebe gelangt (16). Ob Antikörper für die Phagozytose von S. aureus erforderlich sind, wurde in früheren Studien ebenfalls in Frage gestellt. Zum Beispiel zeigten frühe Arbeiten von Shayegani und Kapral, dass S. aureus von Leukozyten in Abwesenheit von Antikörpern unter Bedingungen aufgenommen werden kann, von denen jetzt bekannt ist, dass sie Neutrophile für eine verstärkte Phagozytose primieren (17). Insbesondere Primzahlen Adhärenz Neutrophilen für verbesserte Funktionen, wie Phagozytose, und die überwiegende Mehrheit der Community-assoziierten S. aureus—Infektionen sind die der Haut und Weichgewebe-Bedingungen, unter denen Phagozyten haften. Obwohl spezifische Antistaphylokokken-Antikörper die Phagozytose in vitro und in Mausinfektionsmodellen fördern können, muss die relative Bedeutung solcher Antikörper für den Schutz des Menschen vor Infektionen noch bestimmt werden.

Trotz dieser Vorbehalte ist die Arbeit von Falugi et al. (7) stellt in Verbindung mit früheren Studien derselben Gruppe (18) einen bedeutenden Fortschritt bei unseren Bemühungen um die Entwicklung eines Staphylokokken-Impfstoffs dar. SpA gilt seit Jahrzehnten als S. aureus-Virulenzmolekül, aber die Anwendung von ungiftigem SpA als Impfstoffantigen ist ein innovativer und erfrischender Ansatz. Eines der langjährigen Probleme mit S. aureus-Impfstoffen und Impfstoffantigenen besteht darin, dass Schutz bei Mäusen erzeugt werden kann, aber ein solcher Schutz konnte nicht erfolgreich auf den Menschen übertragen werden. Wenn also der in Mäusen erzeugte Schutz auf den Menschen übertragen werden kann, hat dieser Ansatz ein enormes Erfolgspotenzial.