Der Begriff PRIS —Propofol—Infusionssyndrom – wurde ursprünglich 1998 von Bray geprägt, um die mit der Anwendung von Propofol in der pädiatrischen Population verbundenen Nebenwirkungen zu beschreiben. PRIS wurde definiert als akute refraktäre Bradykardie, die in Gegenwart einer oder mehrerer der folgenden zu Asystolie führt: metabolische Azidose (Basenüberschuss von -10 mmol/-1), Rhabdomyolyse oder Myoglobinurie, lipämisches Plasma oder vergrößerte Leber oder Fettleber.1

Obwohl es zuerst in der pädiatrischen Population beschrieben wurde, wurde es zunehmend bei erwachsenen Intensivpatienten berichtet, insbesondere in der Neurointensivmedizin. Die sichere Dosis der Propofol-Infusion zur Sedierung auf der Intensivstation wird als 1-4 mg kg−1 h−1 angesehen, aber es wurden auch tödliche Fälle von PRIS nach Infusionsdosen von nur 1,9–2,6 mg kg−1 h−1 berichtet, was die Idee fördert, dass genetische Faktoren eine Rolle spielen könnten.

Inzidenz

Der erste Todesfall im Zusammenhang mit PRIS wurde 1990 gemeldet, als ein dänisches medizinisches Komitee eine Warnung vor der Anwendung von Propofol in der pädiatrischen Bevölkerung herausgab.2 1992 wurde in einer im BMJ veröffentlichten Fallserie auf die Gefahren hoher Dosen von Propofol-Infusionen bei Kindern hingewiesen und bei Erwachsenen zur Vorsicht aufgefordert.3 Erwachsene Fallberichte über PRIS erschienen 1996 in Veröffentlichungen. Eine amerikanische prospektive multizentrische Studie zur Untersuchung der Inzidenz von PRIS auf der Intensivstation für gemischte Erwachsene (ICU) zeigte, dass es 1 war.1% und treten im Median 3 Tage (Bereich von 1-6 Tagen) nach Beginn der Propofol-Behandlung auf.4 Dies basierte auf einer konservativen Definition von PRIS, definiert als metabolische Azidose mit Herzfunktionsstörung und einer oder mehreren der folgenden: Rhabdomyolyse, Hypertriglyceridämie oder Nierenversagen. Mit einer Inzidenz von 1,1% pro Jahr sollte eine durchschnittliche allgemeine Intensivstation mit Aufnahmeraten von 300-400 pro Jahr drei bis vier Fälle von PRIS sehen. Eine ungeklärte metabolische Azidose und ein schneller Tod des Patienten können zu einer Fehldiagnose der Erkrankung führen. Es wurde gezeigt, dass die Sterblichkeitsrate bei Patienten, die PRIS entwickelten, 18% betrug, aber im Zusammenhang mit einem erhöhten Bewusstsein für PRIS könnte dies niedriger sein.

Eine unveröffentlichte Industriestudie mit 327 pädiatrischen Intensivpatienten zeigte einen konzentrationsabhängigen Anstieg der 28-Tage-Mortalität bei mit Propofol behandelten Patienten mit einem Trend zur Signifikanz. Die Gruppe, die eine standardmäßige Nicht-Propofol-Sedierung erhielt, hatte 4% Mortalität, die mit 1% Propofol behandelten hatten 8% Mortalität und die mit 2% Propofol behandelten hatten 11% Mortalität.2

Klinische Darstellung

In den letzten 14 Jahren, seit der Begriff von Bray geprägt wurde, wurden mehrere Fallberichte über PRIS veröffentlicht. Es wurde festgestellt, dass die gemeinsamen Merkmale von PRIS sind neu auftretende metabolische Azidose (86%) und Herzfunktionsstörungen (88%). Weitere Merkmale sind Rhabdomyolyse (Herz- und Skelettmuskulatur) (45%), Nierenversagen (37%) und Hypertriglyceridämie (15%).4 Weitere signifikante Merkmale sind Hepatomegalie, Hyperkaliämie und Lipämie.

Die metabolische Azidose bei PRIS scheint auf eine Kombination aus Nierenversagen und Laktatazidose zurückzuführen zu sein. Die Laktatproduktion zeichnet sich als frühes gemeinsames Merkmal ab;2,5 In vielen frühen Fallberichten wurde Laktat jedoch nicht gemessen und daher nicht gemeldet. Herzfunktionsstörungen, die sich als EKG-Veränderungen manifestieren, sind das erste Anzeichen einer bevorstehenden Herzinstabilität. Brugada-ähnliche EKG-Veränderungen (ST–Erhebungen vom Coved-Typ in V1-V3) sind bei PRIS charakteristisch.2 Andere Arrhythmien umfassen Vorhofflimmern, ventrikuläre oder supraventrikuläre Tachykardien, Bündelastblöcke, Bradykardien und schließlich Asystolie. Serumproben sind bei der Analyse im Labor bei PRIS-Patienten häufig lipämisch. Diese Lipämie kann auf eine erhöhte sympathische Stimulation, hohe zirkulierende Cortisol- und Wachstumshormonspiegel und eine Blockade der mitochondrialen Fettsäureoxidation zurückzuführen sein, die den Fettstoffwechsel beeinträchtigt.1 Dies führt zu hohen zirkulierenden Spiegeln nicht veresterter Fettsäuren und manifestiert sich klinisch als erhöhtes Serumtriglycerid.

Direkte Muskelnekrose verursacht Rhabodomyolyse von Skelett- und Herzmyozyten und die Freisetzung von Kreatininkinase (CK) und Myoglobin. In den meisten Fallberichten beträgt die CK bei der Diagnose von PRIS häufig >10 000 Einheiten Liter−1. Nach unserer Erfahrung sollte ein Anstieg der CK-Spiegel nach 24-48 Stunden Propofol-Infusion den Verdacht auf PRIS in Abwesenheit anderer muskulärer Pathologien wecken. Nierenversagen tritt häufig auf und es wird angenommen, dass es mit Myoglobinurie zusammenhängt.Risikofaktoren für die Entwicklung von PRIS sind schwere Kopfverletzungen, Sepsis, hohe exogene oder endogene Katecholamin- und Glukokortikoidspiegel, niedrige Kohlenhydrat- bis hohe Lipidaufnahme oder angeborene Fehler der Fettsäureoxidation.

Ätiologie und Pathophysiologie

Es wird angenommen, dass PRIS sekundär zu einem Ungleichgewicht zwischen Energiebedarf und -nutzung ist, das durch eine Beeinträchtigung der mitochondrialen oxidativen Phosphorylierung und der Nutzung freier Fettsäuren verursacht wird, was letztendlich zu Laktatazidose und Myozytennekrose führt. Darüber hinaus antagonisiert Propofol β-adrenerge Rezeptor- und Calciumkanalbindung, wodurch die Herzfunktion weiter gedrückt wird.

Histopathologische Ergebnisse in PRIS zeigen, dass der grundlegende Mechanismus die Zerstörung und der Abbau von Skelett- und Herzmyozyten ist.6 In Tier- und Humanmodellen entkoppelt Propofol die intrazelluläre oxidative Phosphorylierung und Energieproduktion in den Mitochondrien und hemmt den Elektronenfluss durch die Elektronentransportkette in Myozyten. Dies führt leider zu einem Ungleichgewicht zwischen Energiebedarf und -nutzung, wodurch die Funktion von Herz- und peripheren Muskelzellen beeinträchtigt wird.

Muskelbiopsien und Fettstoffwechselanalysen von Patienten mit PRIS ähneln denen, die bei mitochondrialen Zytopathien und erworbenen Acyl-Carnitin-Stoffwechseldefiziten gefunden wurden. Eine erbliche Beeinträchtigung des mitochondrialen Fettsäurestoffwechsels, die einem mittelkettigen Acyl-CoA-Dehydrogenase-Mangel ähnelt, wurde als verantwortlich für die Anfälligkeit für PRIS postuliert, aber die Forschung dazu war nicht schlüssig.7 Propofol erhöht die Aktivität von Malonyl-CoA, was wiederum die Carnitinpalmitoyltransferase I hemmt, die für den Transport langkettiger freier Fettsäuren in die Mitochondrien verantwortlich ist. Ein weiterer Mechanismus, durch den Propofol seine Wirkung ausübt, ist die Entkopplung der β-Oxidation und der Atmungselektronentransportkette am Komplex I, so dass weder mittel- noch kurzkettige freie Fettsäuren, die die Mitochondrienmembranen frei durchqueren, genutzt werden können.6 Freie Fettsäuren sind ein essentieller Brennstoff für Herzmuskel und Skelettmuskulatur unter Fasten- oder Stressbedingungen. Unter solchen Bedingungen ist die Oxidation von Fettsäuren in den Mitochondrien der Hauptprozess zur Erzeugung von Elektronen, die auf die Atmungskette übertragen werden. Jede längere Beeinträchtigung der freien Fettsäureverwertung führt zu Muskelnekrose.5

Eine Lipidüberladung im Zusammenhang mit Propofol- oder parenteralen Ernährungsinfusionen kann ebenfalls zu erhöhten Plasmafettsäuren beitragen. Die Akkumulation von nicht genutzten Fettsäuren wurde als proarrhythmogener Risikofaktor identifiziert, und daher wird eine ausreichende Kohlenhydrataufnahme dringend empfohlen, um die Lipolyse zu unterdrücken.6 Eine einfache Glukoseinfusion reicht normalerweise aus, um die endogene Lipolyse zu reduzieren. Kinder sind aufgrund der geringen Glykogenspeicherung und der hohen Abhängigkeit vom Fettstoffwechsel anfälliger für die Entwicklung von PRIS.6

Erhöhte endogene Katecholaminspiegel durch intrazerebrale Läsionen und hyperdynamische Zirkulationen durch systemisches Entzündungsreaktionssyndrom verringern die Propofol-Plasmaspiegel durch erhöhte hepatische und extrahepatische Clearance. Dies kann zu einer unzureichenden Sedierung und erhöhten Propofol-Infusionsraten führen. Propofol hemmt die kardiale β-Adrenozeptorbindung und die kardiale Calciumkanalfunktion. Es unterdrückt auch die Aktivität der sympathischen Nerven und des Barorezeptorreflexes und verschlechtert so die Herzinsuffizienz bei PRIS und die Resistenz gegen Inotrope.2

Management

Das Management von PRIS erfordert einen hohen Suspensionsindex in der Risikopopulation und eine schnelle Erkennung der klinischen Symptome. Wir überwachen die CK- und Triglyceridspiegel täglich nach 48 Stunden Propofol-Infusion. Steigende CK-Spiegel in Abwesenheit anderer muskulärer Pathologien lösen den Verdacht auf PRIS aus und Propofol wird sofort gestoppt und alternative Medikamente (Midazolam und Alfentanil) werden zur Sedierung eingesetzt. PRIS ist schwer zu behandeln, sobald es auftritt. Der auslösende Faktor wird gestoppt und alternative Beruhigungsmittel begonnen. Kardiovaskuläre Unterstützung wird bei Bedarf bereitgestellt, und eine Nierenersatztherapie kann erforderlich sein, um die daraus resultierende Laktatazidose zu behandeln und Propofol und seine Metaboliten schnell aus dem Patienten zu entfernen.

Viele veröffentlichte Arbeiten haben einen kathecholaminresistenten Schock mit eskalierenden Dosen von Inotropen berichtet. Elektrische Stimulation (entweder über temporären Draht oder transkutan) wurde mit begrenztem Erfolg für die Bradykardie getroffen.2 Die extrakorporale Membranoxygenierung wurde als erfolgreich bei der kardiovaskulären Unterstützung von PRIS berichtet.

Prävention

Propofol sollte bei kritisch kranken Patienten zur Langzeitsedierung mit Vorsicht angewendet werden. Cremer und Kollegen8 zeigten ein proportionales PRIS-Risiko (Odds Ratio von 1.93) für jedes Milligramm pro Kilogramm pro Stunde Erhöhung der mittleren Propofol−Dosis über 4 mg kg−1 h-1. Es wird empfohlen, dass die Propofol-Dosis zur Langzeitsedierung 4 mg kg−1 h−1 nicht überschreitet. Arterielle Blutgase, Serumlactat und CK sollten häufig überwacht werden, insbesondere wenn eine Propofol-Sedierung für mehr als 48 h erforderlich ist. Fodale und La Monaca5 haben jedoch seltene Berichte über die Entwicklung von PRIS nach 3-5 h hochdosierter Propofol−Anästhesie sowie Fälle, in denen Propofol−Infusionsraten von nur 1,4 mg kg-1 h-1 angewendet wurden, überprüft.

Eine geringe Kohlenhydratversorgung kann ein Risikofaktor für PRIS sein, da die Lipolyse in Zeiten des Hungers durch einen hohen Energiebedarf erhöht wird.6 Die Bereitstellung einer ausreichenden Kohlenhydrataufnahme mit Glukoseinfusionen und die Minimierung der Lipidbelastung (z. B. durch lipidbasierte parenterale Ernährung) können PRIS verhindern.2

Risikofaktoren für die Entwicklung von PRIS sind schwere Kopfverletzungen, Sepsis, hohe exogene oder endogene Katecholamin- und Glukokortikoidspiegel, niedrige Kohlenhydrat- bis hohe Lipidaufnahme und angeborene Fehler der Fettsäureoxidation. Ein hoher klinischer Verdachtsindex und eine routinemäßige Überwachung von CK und Triglycerid in Hochrisikogruppen tragen dazu bei, das Fortschreiten der meisten PRIS-Fälle zu verhindern.

Schlussfolgerung

Die meisten britischen Intensivstationen hätten mehrere Fälle von PRIS pro Jahr festgestellt, basierend auf der von Roberts und Kollegen zitierten Inzidenz.4 Patienten jeden Alters mit schweren kritischen Erkrankungen wie neurologischen Verletzungen, schweren Verbrennungen, Traumata, schwerer Sepsis und Pankreatitis sind einem PRIS-Risiko ausgesetzt. Hochdosiertes Propofol über einen längeren Zeitraum (>4 mg kg−1 h−1 für >48 h) sollte vermieden werden oder bei Anwendung nur bei regelmäßiger CK-, Laktat- und Triglyceridüberwachung angewendet werden.

Interessenserklärung

Keine deklariert.