Zusammenfassung

Propylenglykol (PG) ist ein Lösungsmittel, das üblicherweise in Medikamenten verwendet wird, die zwar bei niedrigen Dosen gutartig sind, aber bei hohen Dosen bei Erwachsenen und Kindern Toxizität verursachen können. Wir beschreiben einen Fall und die physiologischen Folgen der Propylenglykoltoxizität, die sich bei einem kritisch kranken jugendlichen Mann mit refraktärem myoklonischem Status epilepticus manifestierten, der aggressiv mit mehreren PG-haltigen Medikamenten (Lorazepam, Phenobarbital und Pentobarbital) behandelt wurde — alles innerhalb akzeptierter Dosierungsrichtlinien und einer täglichen PG-Gesamtexposition, die zuvor als sicher anerkannt wurde. Hämodynamische Messungen durch Echokardiographie am Krankenbett während der klinischen Toxizität werden ebenfalls berichtet. Kliniker sollten bei Patienten, die mit PG-haltigen Medikamenten behandelt werden, einen hohen Verdachtsindex auf Propylenglykoltoxizität haben, selbst wenn die Gesamt-PG-Exposition unter den derzeit akzeptierten Grenzwerten liegt.

1. Einleitung

Propylenglykol (PG) ist ein Hilfsstoff, der häufig in Medikamenten verwendet wird und von der US-amerikanischen Food and Drug Administration unter 21 CFR 184.1666 „allgemein als sicher anerkannt“ ist. Die klinische Toxizität wurde sowohl bei Erwachsenen als auch bei Kindern, die PG-haltige Medikamente erhielten, einschließlich Lorazepam, Diazepam, Pentobarbital, Trimethoprim-Sulfamethoxazol, Esmolol, Phenytoin, Phenobarbital, Etomidat, Nitroglycerin, Multivitaminpräparate und Silbersulfadiazin, gut beschrieben . Eine typische Darstellung für PG-Toxizität ist das Auftreten einer Anion- und osmolaren metabolischen Azidose, die mit hämodynamischer Labilität, Niereninsuffizienz und unbehandelt mit Multiorgansystemfunktionsstörungen einhergeht. Grundlegend für das Auftreten dieses Toxidroms ist die Bereitstellung einer „toxischen“ PG-Dosis, da zahlreiche auf der Intensivstation üblicherweise verwendete therapeutische Arzneimittel PG enthalten und niedrige Dosen als sicher angesehen werden. Was als toxisch gilt, ist derzeit unbekannt. Während die Weltgesundheitsorganisation eine maximale Aufnahme von PG in Lebensmittelzusatzstoffen von 25 mg / kg / Tag empfiehlt, gilt diese Grenze nicht für Arzneimittelhilfsstoffe, bei denen Toxizität bei viel höheren Dosierungen berichtet wird . Es gibt keine formellen Empfehlungen bezüglich der täglichen maximalen PG-Dosen in den Vereinigten Staaten. Bei Verwendung der empfohlenen maximalen Lorazepam-Dosis für Erwachsene (166 mg / Tag) werden 69 g / Tag PG bei einem 70 kg schweren Erwachsenen mit normaler Nieren- und Leberfunktion als sicher angesehen . Bei Extrapolation auf die pädiatrische Population (tägliche maximale Lorazepamdosis 2, 4 mg / kg oder 0, 1 mg / kg / Stunde) wären ungefähr 1 g / kg / Tag die obere Grenze der PG-Exposition. Maximale tägliche pädiatrische Dosen anderer häufig verwendeter intravenöser Medikamente, die dieser Grenze entsprechen, wurden vorgeschlagen, um eine PG-Toxizität bei Kindern zu vermeiden ; die Evidenz zur Unterstützung dieser Grenzwerte ist jedoch schwach und es gibt frühere Berichte über Kinder, die viel höhere Dosen PG-haltiger Medikamente (9 g / kg / Tag) ohne klinische Toxizität erhielten . Die Verwendung von PG-haltigen Medikamenten ist äußerst häufig, aber das Vorhandensein einer vorgeschlagenen Dosierungsgrenze bei Kindern in Kombination mit zahlreichen Berichten in der pädiatrischen Literatur, die diese Grenze überschreiten, ohne dass sich eine PG-Toxizität entwickelt, hat die Verschreibung von Grenzwerten für die sichere Dosierung von PG zu einem klinischen Rätsel für alle Praktiker gemacht, die sich um kritisch kranke Kinder kümmern. Wir präsentieren einen Fall von PG-Toxizität und damit verbundenen physiologischen Folgen eines jugendlichen Mannes, einzigartig darin, dass er PG in Dosen erhielt, die unter dem vorgeschriebenen Grenzwert lagen und zuvor als sicher galten.

2. Fallpräsentation

Ein 13-jähriger 32 kg schwerer Mann mit einer für Dystonie und Lernschwierigkeiten signifikanten Vorgeschichte wurde direkt auf die pädiatrische Intensivstation zur Beurteilung und Behandlung des neu auftretenden myoklonischen Status epilepticus aufgenommen. Die Burst-Suppression wurde am ersten Tag des Krankenhauses nach Verabreichung und Titration der folgenden Medikamente erreicht (tägliche Gesamtmenge mg / kg): Lorazepam (0,4 mg / kg), Levetiracetam (50 mg / kg), Fosphenytoin (30 mg / kg), Phenobarbital (40 mg / kg), Midazolam (2 mg / kg / h), Pentobarbital (5 mg / kg), 4 mg / kg / h), Pyridoxin (100 mg) und Isofluran ( 0,5%). Die Burst-Suppression wurde für die folgenden zwei Tage mit Midazolam (2 mg / kg / h), Pentobarbital (4 mg / kg / h) und Isofluran (titriert auf Burst-Suppression) aufrechterhalten. Die durchschnittliche tägliche PG-Exposition während der ersten drei Krankenhaustage betrug 1 g / kg / Tag, 0,8 g / kg / Tag bzw. 0,8 g / kg / Tag. Die Nieren- und Leberfunktion lag in den ersten drei Tagen innerhalb normaler Grenzen. Am dritten Krankenhaustag entwickelte der Patient einen akuten, schweren Verteilungsschock, der bei hohen Dosen (maximale Infusionsrate) auf vier separate Vasopressoren refraktär war: Noradrenalin (0,4 mcg / kg / min), Adrenalin (0,3 mcg / kg / min), Dopamin (20 mcg / kg / min) und Vasopressin (0,15 Einheiten / kg / h). Darüber hinaus war die Vasoplegie gegenüber der Verabreichung von Methylenblau refraktär. Die körperliche Untersuchung war relevant für warme Extremitäten, Flash-Kapillarfüllung, Begrenzungsimpulse und ein hyperdynamisches Präkordium. Das Elektrokardiogramm zeigte einen Sinusrhythmus mit neu auftretender ST-Depression in anterioren Ableitungen, T-Wellen-Inversion in inferolateralen Ableitungen, AV-Block 1. Grades, biatriale Vergrößerung, Abweichung der linken Achse und ST-Hebung, Befunde bezüglich möglicher Myokardverletzungen (siehe Abbildung 1). Die Echokardiographie am Krankenbett wurde mit einer Herzfrequenz von 115 Schlägen / Minute durchgeführt, was eine hyperdynamische biventrikuläre Funktion ohne Anzeichen eines Perikardergusses oder regionaler Wandbewegungsstörungen sowie eine normale biventrikuläre systolische und diastolische Funktion zeigte. Die Pulswellen-Doppler-Abfrage des LVOT in der apikalen Langachsenansicht zeigte ein Geschwindigkeits-Zeit-Integral (VTI) von 14,7 cm. Unter Verwendung der LVOT-VTI-Methode zur Messung des Herzzeitvolumens (LVOT-Fläche × LVOT-VTI) betrug das Schlagvolumen (SV) 42 ml. Die Körperoberfläche (BSA) des Patienten betrug 1,14 m2, somit betrug das Herzzeitvolumen (SV × HR) 4.83 L/min und der Herzindex (Herzzeitvolumen/ BSA) betrug 4,24 L/min/m2. Laboruntersuchungen ergaben eine metabolische hyperosmolare Anionenlücke Laktatazidose (Anionenlücke 28, pH 7,05, Bicarbonat 11 mmol / l, Lactat 16 mmol / l und Osmollücke 24). Die distale Gewebeperfusion schien sekundär zu SCVO2 90% und CO2 Gap 1 (zentrales PvCO2-PaCO2) ausreichend zu sein. Differentialdiagnosen von septischem Schock, PG-Toxizität, maligner Hyperthermie und Nebenniereninsuffizienz wurden in Betracht gezogen. Die anschließende Therapie umfasste Breitbandantibiotika, die Beendigung der PG-haltigen Medikamente (Pentobarbital), die Beendigung des flüchtigen Anästhetikums, die Verabreichung von hochdosiertem Hydrocortison und die Einleitung einer intermittierenden Hämodialyse. Azidose und hämodynamische Instabilität normalisierten sich schnell nach der Einführung der Hämodialyse und die Elektrokardiogrammbefunde normalisierten sich. Die Blutkulturen blieben negativ. Ein zufälliger Cortisolspiegel 16 Stunden vor Beginn des Schocks betrug 5,8 mcg / dl. Eine Nierenfunktionsstörung trat nach der Episode einer akuten Dekompensation am 3. Tag vor Beginn der Hämodialyse im Krankenhaus auf (Spitzenkreatinin 1, 9 mg / dl) und verschwand schnell (Kreatinin 1, 1 mg / dl nach der ersten Hämodialysebehandlung). Die Diagnose einer PG-Toxizität wurde bestätigt, als der PG-Spiegel der Prädialyseserumprobe in den toxischen Bereich von 35 mg / dl zurückkehrte.

Abbildung 1

Elektrokardiogramm.

3. Diskussion

Wir präsentieren einen Fall von akutem, refraktärem, distributivem Schock mit hyperosmolarer Anionenlücke metabolische Laktatazidose sekundär zur PG-Toxizität bei einem Patienten, der PG in Dosen erhielt, von denen zuvor angenommen wurde, dass sie mit einem geringen Toxizitätsrisiko verbunden sind. Während berichtet wurde, dass Toxizität bei PG-Serumspiegeln über 18-25 mg / dl auftritt , wurde die Osmollücke als nützlichere Ersatzmessung angesichts der relativen Geschwindigkeit vorgeschlagen, mit der eine Osmollücke relativ zu den PG-Spiegeln erhalten werden kann . Bei pädiatrischen Patienten, die kontinuierliche Lorazepam-Infusionen erhielten, wurde kürzlich eine Richtlinie zur Überwachung der Osmollücke mit der Empfehlung entwickelt, auf ein alternatives Beruhigungsmittel umzusteigen, wenn die Osmollücke ≥12 mOsm / kg beträgt . Da 30% des PG als Glucuronidkonjugat über die Nieren ausgeschieden werden und der Rest unverändert im Urin ausgeschieden oder zu intermediären Nebenprodukten (Laktat, CO2) metabolisiert wird, ist eine Nierenfunktionsstörung ein bekannter Risikofaktor für die Entwicklung einer klinischen Toxizität . Während dieser Patient während der Schockepisode eine Nierenfunktionsstörung entwickelte, Wir nehmen an, dass die Ätiologie seiner Nierenfunktionsstörung multifaktoriell war sekundär zu Hypoperfusion und PG-Toxizität. Während die PG-Toxizität wahrscheinlich den hämodynamischen Kollaps verursachte, wurde auch gezeigt, dass PG für die proximalen Nierentubuluszellen direkt zytotoxisch ist . Da die Dialyse sowohl PG als auch Kreatinin entfernt, ist die genaue Ätiologie seiner Nierenfunktionsstörung unbekannt. Während das klinische Erscheinungsbild der PG-Toxizität einen septischen Schock nachahmen kann, waren alle Tests auf Sepsis negativ, und unser Patient verbesserte sich abrupt als Reaktion auf Therapien, die auf die PG-Toxizität abzielten, nämlich die Dialyse. Dies ist ein einzigartiger Fall von PG-Toxizität, da dieser Patient eine Therapie innerhalb der derzeit akzeptierten Medikamentendosierungspraxis erhielt und seine durchschnittliche tägliche PG-Gesamtexposition bei oder unter 1 g / kg / Tag lag. Darüber hinaus ist dies unseres Wissens der erste Fall in der Pädiatrie Dokumentieren hämodynamische physiologische Messungen durch Echokardiographie bei einem Jugendlichen mit klinischen Manifestationen von PG Toxizität.In den Vereinigten Staaten gibt es keine formellen Dosierungsempfehlungen von PG als Hilfsstoff in Medikamenten von der FDA. Die Europäische Arzneimittel-Agentur (EMA) veröffentlichte 2003 eine Richtlinie zur Kennzeichnung von Hilfsstoffen von Humanarzneimitteln. Sie erkannten, dass bestimmte Hilfsstoffe, einschließlich PG, bei niedrigen Dosen inert sind, aber bei höheren Dosen ein Risiko für den Menschen darstellen können. Die Richtlinie sah vor, dass eine Warnmeldung in die Kennzeichnung der PG-Packung aufgenommen werden sollte, die eine „Schwellendosis“ von 200 mg / kg / Tag bei Kindern enthalten sollte . Diese Schwellendosis wurde als die Dosis definiert, bei der eine pharmakologische Wirkung zu erwarten ist, ist jedoch nicht die höchste akzeptable Tagesdosis und somit keine Dosierungsgrenze. In einem Entwurf zur Überarbeitung der Leitlinie von 2014 wurde die Schwellendosis bei Kindern nach einer Überprüfung der veröffentlichten Sicherheitsdaten für PG auf 500 mg / kg / Tag erhöht . Unsere Erfahrung zeigt, dass die Einhaltung der derzeit extrapolierten pädiatrischen Grenze (1 g / kg / Tag), die in der vorliegenden Literatur veröffentlicht wurde, nicht ausreicht, um die Entwicklung dieses Toxidroms bei kritisch kranken Kindern zu verhindern. Angesichts der Tatsache, dass es nicht genügend Daten gibt, um sowohl die Sicherheit der von der EMA vorgeschlagenen niedrigeren Dosis zu bestätigen als auch formelle Empfehlungen der FDA zu geben, schlagen wir vor, dass Praktiker über diese Defizite Bescheid wissen und wachsam bleiben sollten in Bezug auf die Beurteilung der PG-Toxizität, auch bei Dosen, die als sicher gelten.

4. Schlussfolgerung

Zusammenfassend ist es unerlässlich, dass Gesundheitsdienstleister bei der Behandlung von Patienten, die PG-haltige Medikamente erhalten, einen hohen Verdachtsindex für PG-Toxizität aufrechterhalten und die Überwachung der Osmol-Lücke zur Prävention und frühzeitigen Intervention der klinischen Toxizität in Betracht ziehen, insbesondere angesichts der metabolischen hyperosmolaren Anionenlücke Laktatazidose mit Elektrokardiogrammbefunden im Einklang mit Ischämie.

Abkürzungen

Zustimmung

Die Autoren erhielten die schriftliche Zustimmung der Eltern des in diesem Fall beschriebenen Patienten Bericht.

Offenlegung

Die Autoren haben angegeben, dass sie keine für diesen Artikel relevanten finanziellen Beziehungen offenzulegen haben.

Konkurrierende Interessen

Die Autoren haben keinen Interessenkonflikt offenzulegen.