WARNHINWEISE

Im Abschnitt „VORSICHTSMAßNAHMEN“ enthalten

VORSICHTSMAßNAHMEN

Toxizität des Organsystems

Rasuvo sollte nur von Ärzten angewendet werden, deren Kenntnisse und Erfahrungen die Anwendung einer Antimetabolit-Therapie umfassen. Wegen der Möglichkeit schwerwiegender toxischer Reaktionen (die tödlich sein können) sollte Rasuvo nur bei Patienten mit Psoriasis oder rheumatoider Arthritis mit schwerer, widerspenstiger, behindernder Erkrankung angewendet werden, die nicht ausreichend auf andere Therapieformen anspricht.

Todesfälle wurden bei der Verwendung von Methotrexat bei der Behandlung von Malignität, Psoriasis und rheumatoider Arthritis berichtet. Die Patienten sollten engmaschig auf Knochenmark-, Leber-, Lungen- und Nierentoxizitäten überwacht werden.

Rasuvo hat das Potenzial für schwere Toxizität. Toxische Wirkungen können in Häufigkeit und Schweregrad mit der Dosis oder Häufigkeit der Verabreichung zusammenhängen, wurden jedoch bei allen Dosen beobachtet. Da sie jederzeit während der Therapie auftreten können, ist es notwendig, die Patienten unter Rasuvo genau zu verfolgen. Die meisten Nebenwirkungen sind reversibel, wenn sie frühzeitig erkannt werden. Wenn solche Reaktionen auftreten, sollte das Arzneimittel in der Dosierung reduziert oder abgesetzt und geeignete Korrekturmaßnahmen ergriffen werden. Falls erforderlich, kann dies die Verwendung von Leucovorin-Calcium und / oder eine akute, intermittierende Hämodialyse mit einem Hochflussdialysator umfassen . Wenn die Rasuvo-Therapie wieder aufgenommen wird, sollte sie mit Vorsicht durchgeführt werden, wobei der weitere Bedarf an dem Arzneimittel angemessen zu berücksichtigen und die Aufmerksamkeit auf ein mögliches Wiederauftreten der Toxizität zu erhöhen ist. Die klinische Pharmakologie von Methotrexat wurde bei älteren Personen nicht gut untersucht. Aufgrund der verminderten Leber- und Nierenfunktion sowie der verminderten Folatspeicher in dieser Population sollten relativ niedrige Dosen in Betracht gezogen werden, und diese Patienten sollten engmaschig auf frühe Anzeichen einer Toxizität überwacht werden .

Gastrointestinal

Durchfall und ulzerative Stomatitis erfordern eine Unterbrechung der Therapie: Andernfalls können hämorrhagische Enteritis und Tod durch Darmperforation auftreten.

Wenn Erbrechen, Durchfall oder Stomatitis auftreten, die zu Dehydratation führen können, sollte Rasuvo bis zur Genesung abgesetzt werden. Rasuvo sollte bei Magengeschwüren oder Colitis ulcerosa mit äußerster Vorsicht angewendet werden.

Unerwartet schwere (manchmal tödliche) gastrointestinale Toxizität wurde bei gleichzeitiger Verabreichung von Methotrexat (normalerweise in hoher Dosierung) zusammen mit einigen nichtsteroidalen Antirheumatika (NSAIDs) berichtet .

Hämatologisch

Rasuvo kann die Hämatopoese unterdrücken und Anämie, aplastische Anämie, Panzytopenie, Leukopenie, Neutropenie und/oder Thrombozytopenie verursachen. Bei Patienten mit vorbestehender hämatopoetischer Beeinträchtigung sollte Rasuvo, wenn überhaupt, mit Vorsicht angewendet werden. In kontrollierten klinischen Studien, die mit einer anderen Formulierung von Methotrexat bei rheumatoider Arthritis (n = 128) durchgeführt wurden, wurde Leukopenie (WBC <3000/ mm3) bei 2 Patienten, Thrombozytopenie (Thrombozyten <100.000 / mm3) bei 6 Patienten und Panzytopenie bei 2 Patienten beobachtet.

Rasuvo sollte sofort abgesetzt werden, wenn das Blutbild signifikant abfällt. Patienten mit schwerer Granulozytopenie und Fieber sollten sofort untersucht werden und benötigen in der Regel eine parenterale Breitbandantibiotikatherapie.Unerwartet schwere (manchmal tödliche) Knochenmarksuppression und aplastische Anämie wurden bei gleichzeitiger Verabreichung von Methotrexat (normalerweise in hoher Dosierung) zusammen mit einigen nichtsteroidalen Antirheumatika (NSAIDs) berichtet .

Hepatisch

Rasuvo hat das Potenzial für akute (erhöhte Transaminasen) und chronische (Fibrose und Zirrhose) Hepatotoxizität. Chronische Toxizität ist potenziell tödlich; Sie ist im Allgemeinen nach längerem Gebrauch (im Allgemeinen zwei Jahre oder länger) und nach einer Gesamtdosis von mindestens 1, 5 Gramm aufgetreten. In Studien an Psoriasis-Patienten schien die Hepatotoxizität eine Funktion der kumulativen Gesamtdosis zu sein und schien durch Alkoholismus, Fettleibigkeit, Diabetes und fortgeschrittenes Alter verstärkt zu werden. Eine genaue Inzidenzrate wurde nicht bestimmt; Die Progressionsrate und Reversibilität von Läsionen ist nicht bekannt. Bei bereits bestehenden Leberschäden oder eingeschränkter Leberfunktion ist besondere Vorsicht geboten.

Bei Psoriasis sollten Leberfunktionstests, einschließlich Serumalbumin, regelmäßig vor der Dosierung durchgeführt werden, sind jedoch angesichts der Entwicklung von Fibrose oder Zirrhose häufig normal. Diese Läsionen können nur durch Biopsie nachgewiesen werden. Die übliche Empfehlung besteht darin, eine Leberbiopsie zu erhalten 1) vor der Therapie oder kurz nach Therapiebeginn (2 bis 4 Monate), 2) eine kumulative Gesamtdosis von 1, 5 Gramm und 3) nach jeweils weiteren 1, 0 bis 1, 5 Gramm. Mäßige Fibrose oder Zirrhose führt normalerweise zum Absetzen des Arzneimittels; Leichte Fibrose deutet normalerweise auf eine wiederholte Biopsie in 6 Monaten hin.Mildere histologische Befunde wie Fettveränderungen und niedriggradige portale Entzündungen sind relativ häufig vor der Therapie. Obwohl diese leichten Veränderungen normalerweise kein Grund sind, die Rasuvo-Therapie zu vermeiden oder abzubrechen, sollte das Arzneimittel mit Vorsicht angewendet werden.

Bei rheumatoider Arthritis wurden das Alter bei der ersten Anwendung von Methotrexat und die Dauer der Therapie als Risikofaktoren für Hepatotoxizität berichtet; Andere Risikofaktoren, ähnlich denen, die bei Psoriasis beobachtet werden, können bei rheumatoider Arthritis vorhanden sein, wurden jedoch bisher nicht bestätigt. Anhaltende Anomalien bei Leberfunktionstests können dem Auftreten von Fibrose oder Zirrhose vorausgehen in dieser Population. Es liegen kombinierte Erfahrungen bei 217 Patienten mit rheumatoider Arthritis mit Leberbiopsien sowohl vor als auch während der Behandlung (nach einer kumulativen Dosis von mindestens 1, 5 g) und bei 714 Patienten mit einer Biopsie nur während der Behandlung vor. Es gibt 64 (7%) Fälle von Fibrose und 1 (0,1%) Fälle von Zirrhose. Von den 64 Fällen von Fibrose wurden 60 als mild eingestuft. Der Retikulin-Fleck ist empfindlicher für frühe Fibrose und seine Verwendung kann diese Zahlen erhöhen. Es ist nicht bekannt, ob eine noch längere Verwendung diese Risiken erhöht.

Leberfunktionstests sollten bei Patienten, die Rasuvo gegen rheumatoide Arthritis erhalten, zu Studienbeginn und in Abständen von 4 bis 8 Wochen durchgeführt werden. Bei Patienten mit übermäßigem Alkoholkonsum in der Vorgeschichte, anhaltend abnormalen Leberfunktionstestwerten zu Studienbeginn oder chronischer Hepatitis B- oder C-Infektion sollte eine Leberbiopsie vor der Behandlung durchgeführt werden. Während der Therapie sollte eine Leberbiopsie durchgeführt werden, wenn anhaltende Anomalien des Leberfunktionstests vorliegen oder der Serumalbuminspiegel unter den Normalbereich fällt (bei gut kontrollierter rheumatoider Arthritis).

Wenn die Ergebnisse einer Leberbiopsie leichte Veränderungen zeigen (Roenigk, Grad I, II, IIIa), kann Rasuvo fortgesetzt und der Patient gemäß den oben aufgeführten Empfehlungen überwacht werden. Rasuvo sollte bei jedem Patienten abgesetzt werden, der anhaltend abnormale Leberfunktionstests aufweist und eine Leberbiopsie ablehnt, oder bei jedem Patienten, dessen Leberbiopsie mittelschwere bis schwere Veränderungen zeigt (Roenigk Grad IIIb oder IV).

Infektion oder immunologische Zustände

Rasuvo sollte bei Vorliegen einer aktiven Infektion mit äußerster Vorsicht angewendet werden und ist bei Patienten mit offensichtlichen Immunschwächesyndromen oder Labornachweisen kontraindiziert. Die Immunisierung kann während der Rasuvo-Therapie unwirksam sein. Eine Impfung mit Lebendimpfstoffen wird im Allgemeinen nicht empfohlen. Es gab Berichte über disseminierte Vaccinia-Infektionen nach Pockenimpfungen bei Patienten, die eine Methotrexat-Therapie erhielten. Hypogammaglobulinämie wurde selten berichtet.

Unter Rasuvo-Therapie können potenziell tödliche opportunistische Infektionen, insbesondere Pneumocystis-jiroveci-Pneumonie, auftreten. Wenn ein Patient pulmonale Symptome aufweist, sollte die Möglichkeit einer Pneumocystis jiroveci-Pneumonie in Betracht gezogen werden.

Neurologisch

Es gab Berichte über Leukoenzephalopathie nach intravenöser Verabreichung von Methotrexat bei Patienten, die eine kraniospinale Bestrahlung hatten. Schwerwiegende Neurotoxizität, die sich häufig als generalisierte oder fokale Anfälle manifestierte, wurde mit unerwartet erhöhter Häufigkeit bei pädiatrischen Patienten mit akuter lymphoblastischer Leukämie berichtet, die mit intravenös verabreichtem Methotrexat in mittlerer Dosis (1 g / m2) behandelt wurden. In diagnostischen Bildgebungsstudien wurde häufig festgestellt, dass symptomatische Patienten Leukoenzephalopathie und / oder mikroangiopathische Verkalkungen aufwiesen. Chronische Leukoenzephalopathie wurde auch bei Patienten berichtet, die wiederholte Dosen von hochdosiertem Methotrexat mit Leucovorin Rescue auch ohne Schädelbestrahlung erhielten.

Das Absetzen von Methotrexat führt nicht immer zu einer vollständigen Genesung. Bei Patienten, die mit hochdosierten Regimen behandelt wurden, wurde ein vorübergehendes akutes neurologisches Syndrom beobachtet. Manifestationen dieser schlaganfallähnlichen Enzephalopathie können Verwirrtheit, Hemiparese, vorübergehende Blindheit, Krampfanfälle und Koma sein. Die genaue Ursache ist unbekannt. Nach der intrathekalen Anwendung von Methotrexat kann die Toxizität des Zentralnervensystems, die auftreten kann, wie folgt klassifiziert werden: akute chemische Arachnoiditis, die sich durch Symptome wie Kopfschmerzen, Rückenschmerzen, Nackensteifigkeit und Fieber manifestiert; subakute Myelopathie, gekennzeichnet durch Paraparese / Paraplegie im Zusammenhang mit einer oder mehreren Spinalnervenwurzeln; chronische Leukoenzephalopathie, die sich in Verwirrtheit, Reizbarkeit, Schläfrigkeit, Ataxie, Demenz, Krampfanfällen und Koma äußert. Dieser Zustand kann progressiv und sogar tödlich sein.

Pulmonal

Eine Methotrexat-induzierte Lungenerkrankung, einschließlich akuter oder chronischer interstitieller Pneumonitis, ist eine potenziell gefährliche Läsion, die jederzeit während der Therapie akut auftreten kann und bei niedrigen Dosen berichtet wurde. Es ist nicht immer vollständig reversibel und Todesfälle wurden berichtet.Pulmonale Symptome (insbesondere ein trockener, unproduktiver Husten) oder eine unspezifische Pneumonitis, die während der Rasuvo-Therapie auftreten, können auf eine potenziell gefährliche Läsion hinweisen und erfordern eine Unterbrechung der Behandlung und eine sorgfältige Untersuchung. Obwohl klinisch variabel, zeigt der typische Patient mit Methotrexat-induzierter Lungenerkrankung Fieber, Husten, Dyspnoe, Hypoxämie und ein Infiltrat auf der Röntgenaufnahme des Brustkorbs; Eine Infektion (einschließlich Lungenentzündung) muss ausgeschlossen werden. Diese Läsion kann bei allen Dosierungen auftreten.

Nieren

Rasuvo kann Nierenschäden verursachen, die zu akutem Nierenversagen führen können. Hohe Dosen von Methotrexat zur Behandlung von Osteosarkomen können Nierenschäden verursachen, die zu akutem Nierenversagen führen. Die Nephrotoxizität beruht hauptsächlich auf der Ausfällung von Methotrexat und 7-Hydroxymethotrexat in den Nierentubuli. Eine genaue Beachtung der Nierenfunktion, einschließlich ausreichender Hydratation, Alkalisierung des Urins und Messung des Serummethotrexat- und Kreatininspiegels, ist für eine sichere Verabreichung unerlässlich.

Haut

Innerhalb von Tagen nach oraler, intramuskulärer, intravenöser oder intrathekaler Verabreichung von Methotrexat wurde bei Kindern und Erwachsenen über schwere, gelegentlich tödliche dermatologische Reaktionen berichtet, einschließlich toxischer epidermaler Nekrolyse, Stevens-Johnson-Syndrom, exfoliativer Dermatitis, Hautnekrose und Erythema multiforme. Reaktionen wurden nach einzelnen oder mehreren niedrigen, mittleren oder hohen Dosen von Methotrexat bei Patienten mit neoplastischen und nicht-neoplastischen Erkrankungen beobachtet. Läsionen der Psoriasis können durch gleichzeitige Exposition gegenüber ultravioletter Strahlung verschlimmert werden.

Strahlungsdermatitis und Sonnenbrand können durch die Verwendung von Methotrexat „zurückgerufen“ werden. Sonstige Vorsichtsmaßnahmen:

Rasuvo sollte bei Schwäche mit äußerster Vorsicht angewendet werden. Methotrexat tritt langsam aus Kompartimenten des dritten Raums aus (z. B. Pleuraergüsse oder Aszites). Dies führt zu einer verlängerten terminalen Plasmahalbwertszeit und unerwarteter Toxizität. Bei Patienten mit signifikanten Ansammlungen im dritten Raum ist es ratsam, die Flüssigkeit vor der Behandlung zu evakuieren und die Plasmamethotrexatspiegel zu überwachen.

Embryo-fetale Toxizität

Basierend auf veröffentlichten Berichten und dem Wirkungsmechanismus von Methotrexat kann Methotrexat eine embryo-fetale Toxizität verursachen, einschließlich des Todes des Fötus, wenn es einer schwangeren Frau verabreicht wird. Bei schwangeren Frauen ist Rasuvo kontraindiziert. Überprüfen Sie den Schwangerschaftsstatus von Frauen im gebärfähigen Alter, bevor Sie mit Rasuvo beginnen. Weisen Sie Frauen im gebärfähigen Alter an, während der Behandlung mit Rasuvo und 6 Monate nach der letzten Dosis eine wirksame Empfängnisverhütung anzuwenden. Männern im gebärfähigen Alter raten, während der Behandlung mit Rasuvo und 3 Monate nach der letzten Dosis eine wirksame Empfängnisverhütung anzuwenden .

Auswirkungen auf die Fortpflanzung

Basierend auf veröffentlichten Berichten kann Methotrexat eine Beeinträchtigung der Fruchtbarkeit, Oligospermie und Menstruationsstörungen verursachen. Es ist nicht bekannt, ob die Unfruchtbarkeit bei betroffenen Patienten reversibel sein kann. Besprechen Sie das Risiko von Auswirkungen auf die Fortpflanzung mit weiblichen und männlichen Patienten mit Fortpflanzungspotenzial .

Labortests

Patienten, die sich einer Rasuvo-Therapie unterziehen, sollten engmaschig überwacht werden, damit toxische Wirkungen umgehend erkannt werden. Die Baseline-Beurteilung sollte ein vollständiges Blutbild mit Differential- und Thrombozytenzahlen, Leberenzymen, Nierenfunktionstests und einer Röntgenaufnahme des Brustkorbs umfassen. Während der Therapie wird eine Überwachung dieser Parameter empfohlen: Hämatologie mindestens monatlich, Nierenfunktion und Leberfunktion alle 1 bis 2 Monate .

Während Anfangs- oder Wechseldosen oder während Perioden mit erhöhtem Risiko für erhöhte Methotrexat-Blutspiegel (z., Dehydration), kann auch eine häufigere Überwachung angezeigt sein.

Leberfunktionstests

Vorübergehende Leberfunktionstestanomalien werden häufig nach Verabreichung von Methotrexat beobachtet und sind normalerweise kein Grund für eine Änderung der Methotrexattherapie. Anhaltende Leberfunktionstestanomalien und / oder eine Senkung des Serumalbuminspiegels können Indikatoren für eine schwerwiegende Lebertoxizität sein und müssen bewertet werden .

Ein Zusammenhang zwischen abnormalen Leberfunktionstests und Fibrose oder Leberzirrhose wurde bei Patienten mit Psoriasis nicht festgestellt. Anhaltende Anomalien in Leberfunktionstests können Auftreten von Fibrose oder Zirrhose in der rheumatoiden Arthritis Bevölkerung vorausgehen.

Lungenfunktionstests

Lungenfunktionstests können nützlich sein, wenn der Verdacht auf eine Methotrexat-induzierte Lungenerkrankung besteht, insbesondere wenn Basismessungen verfügbar sind .

Risiken durch unsachgemäße Dosierung

Sowohl der Arzt als auch der Apotheker sollten den Patienten darauf hinweisen, dass Rasuvo einmal wöchentlich verabreicht wird und dass eine falsche tägliche Anwendung zu tödlicher Toxizität geführt hat .

Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion, Aszites oder Pleuraerguss

Die Methotrexat-Elimination ist bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion, Aszites oder Pleuraerguss reduziert. Solche Patienten müssen besonders sorgfältig auf Toxizität überwacht werden und erfordern eine Dosisreduktion oder in einigen Fällen ein Absetzen der Rasuvo-Verabreichung.

Schwindel und Müdigkeit

Nebenwirkungen wie Schwindel und Müdigkeit können die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen beeinträchtigen.

Maligne Lymphome

Non-Hodgkin-Lymphom und andere Tumoren wurden bei Patienten berichtet, die niedrig dosiertes orales Methotrexat erhielten. Es gab jedoch Fälle von malignen Lymphomen, die während der Behandlung mit niedrig dosiertem oralem Methotrexat auftraten und nach Absetzen von Methotrexat vollständig zurückgegangen sind, ohne dass eine aktive Anti-Lymphom-Behandlung erforderlich war. Wenn sich das Lymphom nicht zurückbildet, sollte eine geeignete Behandlung eingeleitet werden.

Tumorlysesyndrom

Wie andere Zytostatika kann Methotrexat bei Patienten mit schnell wachsenden Tumoren ein „Tumorlysesyndrom“ auslösen.

Gleichzeitige Strahlentherapie

Methotrexat bei gleichzeitiger Strahlentherapie kann das Risiko einer Weichteilnekrose und Osteonekrose erhöhen.

Informationen zur Patientenberatung

Siehe FDA-zugelassene Patientenkennzeichnung (PATIENTENINFORMATIONEN und Gebrauchsanweisungen)

Risiko einer Organtoxizität

Informieren Sie die Patienten über die Risiken einer Organtoxizität, einschließlich gastrointestinaler, hämatologischer, hepatischer, infektiöser, neurologischer, pulmonaler, renaler und Hauterkrankungen, sowie über mögliche Anzeichen und Symptome, für die sie sich an ihren Arzt wenden sollten. Informieren Sie die Patienten über die Notwendigkeit einer engen Nachsorge, einschließlich regelmäßiger Labortests zur Überwachung der Toxizität .

Bedeutung der richtigen Dosierung und Anwendung

Sowohl der Arzt als auch der Apotheker sollten den Patienten darauf hinweisen, dass die empfohlene Dosis einmal wöchentlich eingenommen wird und dass eine falsche tägliche Anwendung der empfohlenen Dosis zu tödlicher Toxizität geführt hat .

Rasuvo ist zur Anwendung unter Anleitung und Aufsicht eines Arztes bestimmt. Patienten sollten sich erst dann selbst verabreichen, wenn sie von einem medizinischen Fachpersonal geschult wurden. Die Fähigkeit des Patienten oder der Pflegeperson, Rasuvo zu verabreichen, sollte beurteilt werden.

Die Patienten sollten angewiesen werden, Verabreichungsstellen am Bauch oder Oberschenkel zu verwenden. Die Verabreichung sollte nicht innerhalb von 2 Zoll des Nabels erfolgen. Weisen Sie die Patienten an, Rasuvo nicht an den Armen oder anderen Körperstellen zu verabreichen, wie in der Rasuvo-Gebrauchsanweisung beschrieben.

Embryo-fetale Toxizität

• Weisen Sie Frauen mit Reproduktionspotenzial darauf hin, dass Rasuvo den Fötus schädigen kann und in der Schwangerschaft kontraindiziert ist. Frauen im gebärfähigen Alter sollten darauf hingewiesen werden, dass die Behandlung mit Rasuvo erst begonnen werden sollte, wenn eine Schwangerschaft ausgeschlossen ist. Frauen sollten umfassend über das ernsthafte Risiko für den Fötus informiert werden, wenn sie während der Behandlung schwanger werden. Informieren Sie die Patienten, ihren Arzt zu kontaktieren, wenn sie vermuten, dass sie schwanger sind .
• Empfehlen Sie Frauen im gebärfähigen Alter, während der Behandlung mit Rasuvo und 6 Monate nach der letzten Dosis eine wirksame Empfängnisverhütung anzuwenden .
• Raten Sie Männern im gebärfähigen Alter, während der Behandlung mit Rasuvo und 3 Monate nach der letzten Dosis eine wirksame Empfängnisverhütung anzuwenden .

Unfruchtbarkeit

Patienten mit Reproduktionspotenzial werden darauf hingewiesen, dass Rasuvo eine Beeinträchtigung der Fertilität, Oligospermie und Menstruationsstörungen verursachen kann .

Stillzeit

Raten Sie Frauen, während der Behandlung mit Rasuvo und eine Woche nach der letzten Dosis nicht zu stillen .

Verkehrstüchtigkeit und Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen

Informieren Sie die Patienten, dass Nebenwirkungen wie Schwindel und Müdigkeit ihre Verkehrstüchtigkeit und Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen beeinträchtigen können.

Sachgerechte Lagerung und Entsorgung

Patienten sollten Rasuvo bei Raumtemperatur (68 bis 77°F oder 20 bis 25°C) lagern. Informieren Sie Patienten und Pflegepersonal über die Notwendigkeit einer ordnungsgemäßen Entsorgung nach Gebrauch, einschließlich der Verwendung eines durchstichbaren Entsorgungsbehälters.

Nichtklinische Toxikologie

Karzinogenese, Mutagenese, Beeinträchtigung der Fertilität

Methotrexat wurde in einer Reihe von tierexperimentellen Studien auf sein kanzerogenes Potenzial untersucht, mit nicht schlüssigen Ergebnissen. Obwohl es Hinweise darauf gibt, dass Methotrexat chromosomale Schäden an tierischen Körperzellen und menschlichen Knochenmarkszellen verursacht, bleibt die klinische Bedeutung ungewiss. Es liegen Daten zu den Risiken für die Schwangerschaft und die Fertilität beim Menschen vor .

Anwendung in bestimmten Populationen

Schwangerschaft

Risikoübersicht

Basierend auf veröffentlichten Berichten und dem Wirkmechanismus von Methotrexat kann Methotrexat bei Verabreichung an eine schwangere Frau eine embryo-fetale Toxizität und den Tod des Fötus verursachen . Bei schwangeren Frauen mit Psoriasis oder rheumatoider Arthritis ist Rasuvo kontraindiziert .

Es liegen keine tierexperimentellen Daten vor, die den aktuellen Standards für nichtklinische Studien zur Entwicklungstoxizität entsprechen. Das geschätzte Hintergrundrisiko für schwere Geburtsfehler und Fehlgeburten für die angegebenen Populationen ist unbekannt. Alle Schwangerschaften haben ein Hintergrundrisiko für Geburtsfehler, Verlust oder andere nachteilige Folgen. In der US-amerikanischen Allgemeinbevölkerung liegt das geschätzte Hintergrundrisiko für schwere Geburtsfehler und Fehlgeburten bei klinisch anerkannten Schwangerschaften bei 2 – 4% bzw. 15 – 20%.

Daten

Humandaten

Veröffentlichte Daten aus Fällen, Literaturrecherchen und Beobachtungsstudien berichten, dass die Methotrexat-Exposition während der Schwangerschaft mit einem erhöhten Risiko für embryo-fetale Toxizität und fetalen Tod verbunden ist. Die Methotrexat-Exposition während des ersten Schwangerschaftstrimesters ist mit einer erhöhten Inzidenz von Spontanaborten und multiplen nachteiligen Entwicklungsergebnissen verbunden, einschließlich Schädelanomalien, Gesichtsdysmorphismus, Anomalien des Zentralnervensystems, Anomalien der Gliedmaßen und manchmal Herzanomalien und intellektuelle Beeinträchtigung. Zu den unerwünschten Ergebnissen im Zusammenhang mit der Exposition während des zweiten und dritten Schwangerschaftstrimesters gehören intrauterine Wachstumsbeschränkungen und funktionelle Anomalien. Da Methotrexat weit verbreitet ist und über einen längeren Zeitraum im Körper verbleibt, besteht ein potenzielles Risiko für den Fötus durch eine vorgefasste Methotrexat-Exposition.In einer prospektiven multizentrischen Studie wurden die Schwangerschaftsergebnisse bei Frauen untersucht, die Methotrexat weniger als oder gleich 30 mg / Woche nach der Empfängnis einnahmen. Die Rate der Fehlgeburten bei schwangeren Frauen, die Methotrexat ausgesetzt waren, betrug 42,5% (95% -Konfidenzintervall 29,2-58,7), was höher war als bei nicht exponierten Patienten mit Autoimmunerkrankungen (22,5%, 95% -KI 16,8-29,7) und nicht exponierten Patienten mit Nicht-Autoimmunerkrankungen (17,3%, 95% -KI 13-22.8). Von den Lebendgeburten war die Rate schwerer Geburtsfehler bei schwangeren Frauen, die nach der Empfängnis Methotrexat ausgesetzt waren, höher als bei nicht exponierten Patienten mit Autoimmunerkrankungen (adjusted Odds Ratio (OR) 1, 8 ) und nicht exponierten Patienten mit Nicht-Autoimmunerkrankungen (adjusted OR 3, 1 ) (2, 9%).Schwerwiegende Geburtsfehler im Zusammenhang mit Schwangerschaften, die nach der Empfängnis Methotrexat ausgesetzt waren, stimmten nicht immer mit Methotrexat-assoziierten unerwünschten Entwicklungsergebnissen überein.

Laktation

Risikozusammenfassung

In begrenzter veröffentlichter Literatur wird über das Vorhandensein von Methotrexat in der menschlichen Muttermilch in geringen Mengen nach oraler Verabreichung von Methotrexat berichtet, wobei das höchste Verhältnis von Muttermilch zu Plasmakonzentration mit 0,08: 1 angegeben wurde. Es liegen keine Informationen über die Auswirkungen von Methotrexat auf gestillte Säuglinge oder die Milchproduktion vor. Aufgrund des Potenzials schwerwiegender Nebenwirkungen von Methotrexat bei gestillten Säuglingen, einschließlich Myelosuppression, sollten Frauen während der Behandlung mit Rasuvo und eine Woche nach der letzten Dosis nicht stillen.

Frauen und Männer mit Reproduktionspotenzial

Schwangerschaftstests

Überprüfen Sie den Schwangerschaftsstatus von Frauen mit Reproduktionspotenzial vor Beginn der Behandlung mit Rasuvo.

Empfängnisverhütung

Frauen

Rasuvo kann den Fötus schädigen, wenn es einer schwangeren Frau verabreicht wird . Weisen Sie Frauen im gebärfähigen Alter an, während und für 6 Monate nach der letzten Rasuvo-Dosis eine wirksame Empfängnisverhütung anzuwenden.

Männer

Methotrexat kann chromosomale Schäden an Samenzellen verursachen. Raten Sie Männern mit weiblichen Partnern im gebärfähigen Alter, während und für mindestens 3 Monate nach der letzten Rasuvo-Dosis eine wirksame Empfängnisverhütung anzuwenden.

Unfruchtbarkeit

Frauen

Auf der Grundlage der veröffentlichten Berichte über weibliche Unfruchtbarkeit nach der Behandlung mit Methotrexat weisen wir Frauen mit Reproduktionspotenzial darauf hin, dass Rasuvo während und nach Beendigung der Therapie eine Beeinträchtigung der Fruchtbarkeit und Menstruationsstörungen verursachen kann. Es ist nicht bekannt, ob die Unfruchtbarkeit bei allen betroffenen Frauen umgekehrt werden kann.

Männer

Aufgrund veröffentlichter Berichte über männliche Unfruchtbarkeit nach Behandlung mit Methotrexat wird Männern mit Reproduktionspotenzial empfohlen, dass Rasuvo während und nach Beendigung der Therapie Unfruchtbarkeit oder Oligospermie verursachen kann. Es ist nicht bekannt, ob die Unfruchtbarkeit bei allen betroffenen Männern umgekehrt werden kann.

Pädiatrische Anwendung

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Methotrexat, einschließlich Rasuvo, wurde bei pädiatrischen Patienten mit Psoriasis nicht nachgewiesen.

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Rasuvo bei pädiatrischen Patienten mit neoplastischen Erkrankungen ist nicht erwiesen.

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Methotrexat wurde bei pädiatrischen Patienten mit polyartikulärer juveniler idiopathischer Arthritis nachgewiesen .

Veröffentlichte klinische Studien zur Bewertung der Anwendung von Methotrexat bei Kindern und Jugendlichen (d. H. Patienten im Alter von 2 bis 16 Jahren) mit pJIA zeigten eine Sicherheit, die mit der bei Erwachsenen mit rheumatoider Arthritis vergleichbar ist .

Rasuvo enthält kein Konservierungsmittel. Methotrexat injizierbare Formulierungen, die das Konservierungsmittel Benzylalkohol enthalten, werden jedoch nicht für die Verwendung bei Neugeborenen empfohlen. Es gab Berichte über ein tödliches Keuchsyndrom bei Neugeborenen (Kinder unter einem Monat) nach Verabreichung von intravenösen Lösungen, die das Konservierungsmittel Benzylalkohol enthielten. Zu den Symptomen gehören ein auffälliger Beginn der keuchenden Atmung, Hypotonie, Bradykardie und Herz-Kreislauf-Kollaps. Schwerwiegende Neurotoxizität, die sich häufig als generalisierte oder fokale Anfälle manifestierte, wurde mit unerwartet erhöhter Häufigkeit bei pädiatrischen Patienten mit akuter lymphoblastischer Leukämie berichtet, die mit intravenös verabreichtem Methotrexat in mittlerer Dosis (1 g / m2) behandelt wurden .

Geriatrische Anwendung

Klinische Studien mit Methotrexat umfassten keine ausreichende Anzahl von Probanden ab 65 Jahren, um festzustellen, ob sie anders als jüngere Probanden ansprechen. Im Allgemeinen sollte die Dosisauswahl für einen älteren Patienten vorsichtig sein, da in dieser Population häufiger eine verminderte Leber- und Nierenfunktion, verminderte Folatspeicher, Begleiterkrankungen oder andere Arzneimitteltherapien (d. H. Solche, die die Nierenfunktion, Methotrexat oder den Folatstoffwechsel beeinträchtigen) auftreten . Da eine Abnahme der Nierenfunktion mit einem Anstieg der Nebenwirkungen einhergehen kann und Serumkreatininmessungen die Nierenfunktion bei älteren Menschen überbewerten können, sollten genauere Methoden (d. H. Kreatinin-Clearance) in Betracht gezogen werden. Serummethotrexatspiegel können ebenfalls hilfreich sein. Ältere Patienten sollten engmaschig auf frühe Anzeichen einer Leber-, Knochenmark- und Nierentoxizität überwacht werden. In chronischen Anwendungssituationen können bestimmte Toxizitäten durch Folsäure-Supplementierung reduziert werden.

Die Erfahrungen nach Markteinführung deuten darauf hin, dass das Auftreten von Knochenmarksuppression, Thrombozytopenie und Pneumonitis mit zunehmendem Alter zunehmen kann .

Eingeschränkte Nierenfunktion

Bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion ist die Elimination von Methotrexat reduziert. Solche Patienten müssen besonders sorgfältig auf Toxizität überwacht werden und erfordern eine Dosisreduktion oder in einigen Fällen ein Absetzen der Rasuvo-Verabreichung.

Leberfunktionsstörung

Der Effekt einer Leberfunktionsstörung auf die Pharmakokinetik von Methotrexat wurde nicht untersucht. Rasuvo ist bei Patienten mit alkoholischer Lebererkrankung oder anderen chronischen Lebererkrankungen kontraindiziert. Patienten mit Adipositas, Diabetes, Leberfibrose oder Steatohepatitis haben ein erhöhtes Risiko für Leberschäden und Fibrose infolge von Methotrexat und sollten engmaschig überwacht werden .