WARNUNGEN

Im Abschnitt VORSICHTSMAßNAHMEN enthalten.

VORSICHTSMAßNAHMEN

Erhöhte Mortalität bei älteren Patienten mit demenzbedingter Psychose

Ältere Patienten mit demenzbedingter Psychose, die mit Antipsychotika behandelt werden, haben ein erhöhtes Todesrisiko. Analysen von 17 Placebo-kontrollierten Studien (modale Dauer von 10 Wochen), hauptsächlich bei Patienten, die atypische Antipsychotika einnahmen, ergaben ein Sterberisiko von 1,6 bis 1 bei arzneimittelbehandelten Patienten.Das 7-fache des Todesrisikos bei mit Placebo behandelten Patienten.Im Verlauf einer typischen 10-wöchigen kontrollierten Studie betrug die Todesrate bei mit Drug behandelten Patienten etwa 4,5%, verglichen mit einer Rate von etwa 2,6% in der Placebo-Gruppe.Obwohl die Todesursachen unterschiedlich waren, schienen die meisten Todesfälle entweder kardiovaskulärer (z. B. Herzinsuffizienz, plötzlicher Tod)oder infektiöser (z. B. Lungenentzündung) Natur zu sein. REXULTI ist nicht zugelassen für dieBehandlung von Patienten mit demenzbedingter Psychose .

Suizidgedanken und -verhalten bei Kindern, Jugendlichen und jungen Erwachsenen

In gepoolten Analysen placebokontrollierter Studien mit Antidepressiva (SSRIs und anderen Antidepressiva-Klassen), an denen etwa 77.000 erwachsene Patienten und über 4.400 pädiatrische Patienten teilnahmen, war die Häufigkeit von Suizidgedanken und -verhalten bei Patienten im Alter von 24 Jahren Undjüngern bei mit Antidepressiva behandelten Patienten größer als bei mit Placebo behandelten Patienten.Die Medikament-Placebo-Unterschiede in der Anzahl der Fälle von Selbstmordgedanken undVerhalten pro 1000 behandelten Patienten

In keiner der pädiatrischen Studien traten Suizide auf.In den Erwachsenenstudien gab es Selbstmorde, aber die Zahl reichte nicht ausjede Schlussfolgerung über die Wirkung von Antidepressiva auf den Selbstmord.

Tabelle 3: Risikounterschiede der Anzahl der Patientenmit Selbstmordgedanken oder Verhaltensweisen in den gepoolten placebokontrollierten Studien mit Antidepressiva bei pädiatrischen und erwachsenen Patienten

Altersgruppe (Jahre)	Arzneimittel-Placebo-Unterschied in der Anzahl der Patienten mit Selbstmordgedanken oder -verhalten pro 1000 behandelten Patienten
Steigt im Vergleich zu Placebo
<18	14 zusätzliche Patienten
18-24	5 zusätzliche Patienten
Sinkt im Vergleich zu Placebo
25-64	1 Patient weniger
≥65	6 Patienten weniger

Es ist nicht bekannt, ob sich das Risiko von Suizidgedanken und -verhalten bei Kindern, Jugendlichen und jungen Erwachsenen auf eine längerfristige Anwendung, d. H. Über vier Monate hinaus, erstreckt. Es gibt jedoch erhebliche Hinweise aus Placebo-kontrollierten Erhaltungsstudien bei Erwachsenen mit MDD, dass Antidepressiva das Wiederauftreten von Depressionen verzögern.Überwachen Sie alle mit Antidepressiva behandelten Patienten auf klinische Verschlechterung und Auftreten von Selbstmordgedanken und -verhaltensweisen, insbesondere während der ersten Monate der medikamentösen Therapie und zu Zeiten von Dosierungsänderungen. Beraten Sie Familienmitglieder oder Betreuer von Patienten, um Verhaltensänderungen zu überwachen und den Gesundheitsdienstleister zu alarmieren. Erwägen Sie eine Änderung des Therapieschemas, einschließlich eines möglichen Absetzens von REXULTI, bei Patienten, deren Depression sich anhaltend verschlimmert oder bei denen aufkommende Selbstmordgedanken oder -verhaltensweisen auftreten.

Zerebrovaskuläre Nebenwirkungen Einschließlich Schlaganfall Bei älteren Patienten mit demenzbedingter Psychose

In placebokontrollierten Studien bei älteren Patienten mitdemenz, Patienten randomisiert zu Risperidon, Aripiprazol und Olanzapin hatteneine höhere Inzidenz von Schlaganfall und transitorischer ischämischer Attacke, einschließlich tödlicher Schlaganfall. REXULTI ist nicht für die Behandlung von Patienten mitdemenzbedingte Psychose .

Malignes neuroleptisches Syndrom (NMS)

Ein potenziell tödlicher Symptomenkomplex, der manchmal als malignes neuroleptisches Syndrom (NMS) bezeichnet wird, wurde in Verbindung mit der Verabreichung von Antipsychotika berichtet. Klinische Manifestationen von NMS sindhyperpyrexie, Muskelsteifheit, veränderter mentaler Status und Hinweise auf autonome Instabilität. Zusätzliche Anzeichen können eine erhöhte Kreatininphosphokinase,Myoglobinurie (Rhabdomyolyse) und akutes Nierenversagen sein.

Bei Verdacht auf NMS REXULTI sofort absetzen undintensive symptomatische Behandlung und Überwachung durchführen.

Spätdyskinesie

Spätdyskinesie, ein Syndrom, das aus potenziell irreversiblen, unwillkürlichen, dyskinetischen Bewegungen besteht, kann sich bei Patienten entwickelnmit Antipsychotika behandelt. Das Risiko scheint bei älteren Menschen am höchsten zu sein, insbesondere bei älteren Frauen, aber es ist nicht möglich vorherzusagen, bei welchen Patienten das Syndrom wahrscheinlich auftritt. Ob sich Antipsychotika in ihrem Potenzial unterscheidenverursachen Spätdyskinesie ist unbekannt.

Das Risiko einer Spätdyskinesie und die Wahrscheinlichkeit, dass sie irreversibel wird, nehmen mit der Behandlungsdauer und der kumulativen Dosis zu. Das Syndrom kann sich nach einer relativ kurzen Behandlung entwickelnzeitraum, auch bei niedrigen Dosen. Es kann auch nach Absetzen der Behandlung auftreten.

Es gibt keine bekannte Behandlung für etablierte Fälle vontardive Dyskinesie, obwohl das Syndrom teilweise oder vollständig nachlassen kann,wenn die antipsychotische Behandlung abgebrochen wird. Die antipsychotische Behandlung selbst kann jedoch die Anzeichen und Symptome des Syndroms unterdrücken (oder teilweise unterdrücken) und möglicherweise den zugrunde liegenden Prozess maskieren. Die Wirkung der symptomatischen Suppression auf den Langzeitverlauf des Syndroms ist unbekannt.

In Anbetracht dieser Überlegungen sollte REXULTI in einer Weise verschrieben werden, die das Risiko einer Spätdyskinesie am wahrscheinlichsten verringert. Eine chronische antipsychotische Behandlung sollte im Allgemeinen Patienten vorbehalten sein: (1) die an einer chronischen Krankheit leiden, von der bekannt ist, dass sie auf Antipsychotika anspricht;und (2) für die alternative, wirksame, aber potenziell weniger schädliche Behandlungen nicht verfügbar oder angemessen sind. Verwenden Sie bei Patienten, die eine chronische Behandlung benötigen, die niedrigste Dosis und die kürzeste Behandlungsdauer, um ein zufriedenstellendes klinisches Ansprechen zu erzielen. Überprüfen Sie regelmäßig die Notwendigkeit einer Fortgesetztenbehandlung.

Wenn bei einem Patienten unter REXULTI Anzeichen und Symptome einer Spätdyskinesie auftreten, sollte ein Absetzen des Arzneimittels in Betracht gezogen werden. Einige Patienten können jedoch trotz des Vorhandenseins des Syndroms eine Behandlung mit REXULTI benötigen.

Metabolische Veränderungen

Atypische Antipsychotika, einschließlich REXULTI, habenverursachte metabolische Veränderungen, einschließlich Hyperglykämie, Diabetes mellitus, Dyslipidämie und Gewichtszunahme. Obgleich alle Drogen in der Klasse todate gezeigt worden sind, um einige metabolische Änderungen zu produzieren, hat jede Droge sein ownspezifisches Risikoprofil.

Hyperglykämie und Diabetes mellitus

Hyperglykämie, in einigen Fällen extrem und assoziiert Mitketoazidose oder hyperosmolares Koma oder Tod, wurde bei Patienten berichtet, die mit atypischen Antipsychotika behandelt wurden. Es gab Berichte über Hyperglykämie bei Patienten, die mit REXULTI behandelt wurden . Bewerten Sie fastingplasma Glukose vor oder kurz nach Beginn der antipsychotischen Medikation undmonitor regelmäßig während der Langzeitbehandlung.

Major Depression

In den 6-wöchigen, placebokontrollierten klinischen Studien mit fester Dosis bei Patienten mit MDD, die Anteile der Patienten mit Verschiebungen in fastingglucose von normal (<100 mg/dl) zu hoch (≥126 mg/ dl) und grenzwertig (≥100) <126 mg/dl) zu hoch waren bei Patienten, die mit REXULTI und Placebo behandelt wurden, ähnlich.

In den langfristigen, offenen Depressionstudien erlebten 5% der Patienten mit normaler Nüchternglukose zu Studienbeginn eine Verschiebung zu hohen Werten während der Einnahme von REXULTI + Antidepressivum (ADT); 25% der Probanden mit Borderline-Fastingglukose erlebten Verschiebungen zu hoch. Zusammengenommen erlebten 9% der Probanden mit normaler oder grenzwertiger Nüchternglukose während der Langzeit-Depressionsstudien Verschiebungen zu hoher Nüchternglukose.

Schizophrenie

In den 6-wöchigen, placebokontrollierten klinischen Studien mit fester Dosis bei Patienten mit Schizophrenie wurden die Anteile der Patienten mit Verschiebungen in Nüchternglukose von normal (<100 mg/dl) zu hoch (≥126 mg/ dl) oder grenzwertig (≥100 und <126 mg/dl) zu hoch waren bei behandelten Patienten ähnlichmit REXULTI und Placebo.

In den offenen Schizophrenie-Langzeitstudien erlebten 8% der Patienten mit normaler Nüchternglukose zu Studienbeginn während der Einnahme von REXULTI einen Wechsel von normal zu hoch, 17% der Patienten mit Borderline-Nüchternglukose einen Wechsel von Borderline zu hoch. Kombiniert erlebten 10% der Probanden mit normaler oder grenzwertiger Nüchternglukose während der Langzeit-Schizophrenie-Studien Verschiebungen zu hoher Nüchternglukose.

Dyslipidämie

Atypische Antipsychotika verursachen nachteilige Veränderungen Inlipide. Erhalten Sie vor oder kurz nach Beginn der antipsychotischen Medikation afasting Lipidprofil zu Studienbeginn und überwachen Sie regelmäßig während der Behandlung.

Major Depression

In den 6-wöchigen, placebokontrollierten klinischen Studien mit fester Dosis bei Patienten mit MDD waren die Veränderungen des Nüchtern-Gesamtcholesterins, des LDL-Cholesterins und des HDL-Cholesterins bei REXULTI- und Placebo-behandelten Patienten ähnlich. Tabelle 4 zeigt die Anteile der Patienten mit Veränderungen des Fastens.Triglyceride.

Tabelle 4: Change in Fasting Triglycerides in the6-Week, Placebo-Controlled, Fixed-Dose MDD Trials

Proportion of Patients with Shifts Baseline to Post-Baseline
	Placebo	1 mg/day	2 mg/day	3 mg/day
Triglycerides Normal to High (<150 mg/dL to ≥200 and <500 mg/dL)	6% (15/257)*	5% (7/145)*	13% (15/115)*	9% (13/150)*
Normal/Grenzwertig bis sehr hoch (<200 mg/dL bis ≥500 mg/dL)	0% (0/309)*	0% (0/177)*	0,7% (1/143)*	0% (0/179)*
* bezeichnet n/N, wobei N=die Gesamtzahl der Probanden ist, die eine Messung zu Studienbeginn und mindestens ein Ergebnis nach Studienbeginn hatten. n= die Anzahl der Probanden mit Verschiebung.

In den offenen Langzeitstudien zu Depressionen wurden bei 9% (Gesamtcholesterin), 3% (LDL-Cholesterin) Verschiebungen des Nüchterncholesterins vom Ausgangswert auf einen hohen Wert und bei 14% (HDL-Cholesterin) der Patienten, die REXULTI einnahmen, Verschiebungen des Ausgangswerts vom normalen auf einen niedrigen Wert berichtet. Von den Patienten mit normalen Triglyceriden zu Studienbeginn erlebten 17% Verschiebungen zu hoch und 0,2% Verschiebungen zu sehr hoch. Kombiniert, 0.6% der Probanden mit normalen oder grenzwertigen Nüchterntriglyceriden erlebten während der Langzeit-Depressionsstudien Verschiebungen zu sehr hohen Nüchterntriglyceriden.

Schizophrenie

In den 6-wöchigen, placebokontrollierten klinischen Studien mit fester Dosis bei Patienten mit Schizophrenie waren die Veränderungen des Nüchtern-Gesamtcholesterins, des LDL-Cholesterins und des HDL-Cholesterins bei mit REXULTI und Placebo behandelten Patienten ähnlich. Tabelle 5 zeigt die Anteile der Patienten mitVeränderungen der nüchternen Triglyceride.

Tabelle 5: Change in Fasting Triglycerides in the6-Week, Placebo-Controlled, Fixed-Dose Schizophrenia Trials

Proportion of Patients with Shifts Baseline to Post-Baseline
	Placebo	1 mg/day	2 mg/day	4 mg/day
Triglycerides Normal to High (<150 mg/dL to ≥200 and <500 mg/dL)	6% (15/253)*	10% (7/72)*	8% (19/232)*	10% (22/226)*
Normal/Grenzwertig bis sehr hoch (<200 mg/dL bis ≥500 mg/dl)	0% (0/303)*	0% (0/94)*	0% (0/283)*	0,4% (1/283)*
* bezeichnet n/N, wobei N=die Gesamtzahl der Probanden ist, diehatte eine Messung zu Studienbeginn und mindestens ein Ergebnis nach Studienbeginn. n= die Anzahl der Probanden mit Verschiebung.

In den offenen Langzeitstudien zur Schizophrenie wurden bei 6% (Gesamtcholesterin), 2% (LDL-Cholesterin) und bei 17% (HDL-Cholesterin) der Patienten, die REXULTI einnahmen, Verschiebungen des Nüchterncholesterins vom Normalwert auf einen hohen Wert und Verschiebungen des Ausgangswerts von normal auf einen niedrigen Wert berichtet. Bei Patienten mit normalen Triglyceriden zu Studienbeginn traten bei 13% Verschiebungen zu hohen und bei 0,4% Verschiebungen zu sehr hohen Triglyceriden auf. Kombiniert, 0.6% der Probanden mit normalen oder grenzwertigen Nüchtern-Triglyceriden erlebten während der Langzeit-Schizophrenie-Studien Verschiebungen zu sehr schnellen Triglyceriden.

Gewichtszunahme

Bei Patienten, die mit typischen Antipsychotika, einschließlich REXULTI, behandelt wurden, wurde eine Gewichtszunahme beobachtet. Überwachen Sie das Gewicht zu Studienbeginn undhäufig danach.

Major Depression

Tabelle 6 zeigt die Daten zur Gewichtszunahme beim letzten Besuch und zum Prozentsatz der erwachsenen Patienten mit einer Zunahme des Körpergewichts um ≥7% am Endpunkt aus den 6-wöchigen, placebokontrollierten klinischen Studien mit fester Dosis bei Patienten mit MDD.

Table 6: Increases in Body Weight in the 6-Week,Placebo-Controlled, Fixed-Dose MDD Trials

	Placebo n=407	1 mg/day n=225	2 mg/day n=187	3 mg/day n=228
Mean Change from Baseline (kg) at Last Visit
All Patients	+0.3	+1.3	+1.6	+1.6
Anteil der Patienten mit einer Zunahme des Körpergewichts (kg) um ≥7% bei jedem Besuch (*n/N)
	2% (8/407)*	5% (11/225)*	5% (9/187)*	2% 5/228)*
* N=die Gesamtzahl der Probanden, die eine Messung an der Basislinie und mindestens ein Ergebnis nach der Basislinie hatten. n=die Anzahl der Probanden mit einer Verschiebung ≥7%.

In den langfristigen, offenen Depressionsstudien wurden 4% vonPatienten aufgrund von Gewichtszunahme abgesetzt. REXULTI war mit einer mittleren Gewichtsveränderung gegenüber dem Ausgangswert von 2,9 kg in Woche 26 und 3,1 kg in Woche 52 assoziiert. In den offenen Langzeitstudien zur Depression zeigten 30% der Patienten eine Zunahme des Körpergewichts um ≥7% und 4% eine Abnahme des Körpergewichts um ≥7%.

Schizophrenie

Tabelle 7 zeigt die Daten zur Gewichtszunahme beim letzten Besuch und zum Prozentsatz der erwachsenen Patienten mit einer Zunahme des Körpergewichts um ≥7% am Endpunkt aus den 6-wöchigen, placebokontrollierten klinischen Studien mit fester Dosis bei Patienten mit Schizophrenie.

Tabelle 7: Increases in Body Weight in the 6-Week,Placebo-Controlled, Fixed-Dose Schizophrenia Trials

	Placebo n=362	1 mg/day n=120	2 mg/day n=362	4 mg/day n=362
Mean Change from Baseline (kg) at Last Visit
All Patients	+0.2	+1.0	+1.2	+1.2
Anteil der Patienten mit einer Zunahme des Körpergewichts (kg) um ≥7% bei jedem Besuch (*n/N)
	4% (15/362)*	10% (12/120)*	11% (38/362)*	10% (37/362)*
* bezeichnet n/N, wobei N=die Gesamtzahl der Probanden, diehatte eine Messung zu Studienbeginn und mindestens ein Ergebnis nach Studienbeginn. n=die Anzahl der Probanden mit einer Verschiebung ≥7%.

In den langfristigen, offenen Schizophrenie-Studien, 0.6%der Patienten brachen aufgrund einer Gewichtszunahme ab. REXULTI war mit einer mittleren Gewichtsänderung von 1,3 kg in Woche 26 und 2,0 kg in Woche 52.In in den offenen Langzeit-Schizophrenie-Studien zeigten 20% der Patienten eine Zunahme des Körpergewichts um ≥7% und 10% eine Abnahme des Körpergewichts um ≥7%.

Pathologisches Glücksspiel und andere zwanghafte Verhaltensweisen

Post-Marketing-Fallberichte deuten darauf hin, dass Patienten intensive Triebe, insbesondere für Glücksspiele, und die Unfähigkeit, diese Triebe während der Einnahme von REXULTI zu kontrollieren, erleben können. Andere zwanghafte Triebe, die weniger häufig gemeldet werden, umfassen: sexuelle Triebe, Einkaufen, Essen oder Essattacken und andere abstoßende oder zwanghafte Verhaltensweisen. Da Patienten dieses Verhalten möglicherweise nicht als abnormal anerkennen, ist es für verschreibende Ärzte wichtig, die Patienten oder ihre Betreuer speziell nach der Entwicklung neuer oder intensiver Spielsucht, zwanghafter sexueller Triebe, zwanghafter Einkäufe, Essattacken oder zwanghafter Essgewohnheiten oder anderer Triebe zu fragen, während sie mit REXULTI behandelt werden. In einigen Fällen, wenn auch nicht in allen, wurde berichtet, dass der Drang aufgehört hat, als die Dosis reduziert oder das Medikament abgesetzt wurde. Zwanghaftes Verhalten kann zu Schäden für den Patienten und die Gesundheit führen, wenn es nicht erkannt wird. Erwägen Sie eine Dosisreduktion oder das Absetzen des Medikaments, wenn ein Patient solche Triebe entwickelt.

Leukopenie, Neutropenie Und Agranulozytose

Leukopenie und Neutropenie wurden während der Behandlung mit Antipsychotika berichtet. Bei anderen Wirkstoffen dieser Klasse wurde über Agranulozytose (einschließlich tödlicher Fälle) berichtet.

Mögliche Risikofaktoren für Leukopenie und Neutropenieeinschließen vorbestehende niedrige Leukozytenzahl (WBC) oder absolute Neutrophilenzahl (ANC) und Vorgeschichte von arzneimittelinduzierter Leukopenie oder Neutropenie. Führen Sie bei Patienten mit vorbestehender niedriger Leukozytenzahl oder ANC oder arzneimittelinduzierter Leukopenie oder Neutropenie in der Anamnese häufig in den ersten Monaten der Therapie ein vollständiges Blutbild (CBC) durch. Bei solchen Patienten sollte ein Absetzen von REXULTI in Betracht gezogen werdendas erste Anzeichen einer klinisch signifikanten Abnahme der WBC in Abwesenheit anderer ursächlicher Faktoren.

Überwachen Sie Patienten mit klinisch signifikanter Neutropenie auf Fieber oder andere Symptome oder Anzeichen einer Infektion und behandeln Sie sie umgehend, wenn solche Symptome oder Anzeichen auftreten. Beenden Sie REXULTI bei Patienten mit absoluteneutrophil count <1000/mm3 und folgen Sie ihrer WBC bis zur Genesung.

Orthostatische Hypotonie und Synkope

Atypische Antipsychotika verursachen orthostatische Hypotonie undsynkope. Im Allgemeinen ist das Risiko während der anfänglichen Dosistitration und bei der Dosiserhöhung am größten. In den placebokontrollierten klinischen Kurzzeitstudien mit REXULTI+ADT bei Patienten mit MDD umfasste die Inzidenz orthostatischer hypotensionsbedingter Nebenwirkungen bei mit REXULTI+ADT behandelten Patienten im Vergleich zu Placebo+ADT-Patienten: Schwindel (2% vs. 2%) und orthostatischer Hypotension (0,1% vs. 0%). In den kurzfristigen, placebokontrollierten klinischen Studien mit REXULTI bei Patienten mit Schizophrenie umfasste die Inzidenz orthostatischer hypotensionsbedingter Nebenwirkungen bei mit REXULTI behandelten Patienten im Vergleich zu Patienten mit Lacebo: Schwindel (2% gegenüber 2%), orthostatische Hypotonie (0,4% gegenüber 0.2%) und Synkope (0,1% gegenüber 0%).

Orthostatische Vitalfunktionen sollten bei Patienten überwacht werden, die anfällig für Hypotonie sind (z. B. ältere Patienten, Patienten mit Dehydrierung, Hypovolämie, gleichzeitige Behandlung mit blutdrucksenkenden Arzneimitteln), Patienten mit bekannten kardiovaskulären Erkrankungen (Myokardinfarkt in der Anamnese, ischämische Herzkrankheit, Herzinsuffizienz oder Leitungsstörungen)und Patienten mit zerebrovaskulären Erkrankungen. REXULTI wurde nicht bei Patienten mit Myokardinfarkt oder instabiler Herz-Kreislauf-Erkrankung in der jüngeren Vorgeschichte untersucht. Solche Patienten wurden von klinischen Studien vor dem Inverkehrbringen ausgeschlossenversuche.

Stürze

Antipsychotika, einschließlich REXULTI, können Schläfrigkeit,posturale Hypotonie, motorische und sensorische Instabilität verursachen, die zu Stürzen und folglich zu Frakturen oder anderen Verletzungen führen können. Für Patienten mit Krankheiten, Bedingungen, oder Medikamente, die diese Effekte verschlimmern könnten, vollständige Fallrisikobewertungen zu Beginn der antipsychotischen Behandlung und wiederkehrend für Patienten mit langfristiger antipsychotischer Therapie.

Krampfanfälle

Wie andere Antipsychotika kann REXULTI verursachenreizungen. Dieses Risiko ist am größten bei Patienten mit Anfällen in der Vorgeschichte oder mitbedingungen, die die Anfallsschwelle senken. Bedingungen, die die Anfallsschwelle senken, können bei älteren Patienten häufiger auftreten.

Dysregulation der Körpertemperatur

Atypische Antipsychotika können die Fähigkeit des Körpers, die Körpertemperatur zu senken, stören. Anstrengende Übung, Exposition gegenüber extremer Hitze, Dehydratation und Anticholinergika können zu einer Erhöhung der Körpertemperatur beitragen; Verwenden Sie REXULTI mit Vorsicht bei Patienten, die diese Bedingungen erfahren können.

Dysphagie

Ösophagusdysmotilität und Aspiration wurden mit dem Gebrauch von Antipsychotika in Verbindung gebracht. Antipsychotika, einschließlich REXULTI,sollten bei Patienten mit Aspirationsrisiko vorsichtig angewendet werden.

Potenzial für kognitive und motorische Beeinträchtigungen

REXULTI hat wie andere Antipsychotika das Potenzial,Urteilsvermögen, Denken oder motorische Fähigkeiten zu beeinträchtigen. In 6-wöchigen placebokontrollierten klinischen Studien bei Patienten mit MDD wurde Somnolenz (einschließlich Sedierung und Hypersomnie) bei 4% der mit REXULTI + ADT behandelten Patienten im Vergleich zu 1% der mit Placebo + ADT behandelten Patienten berichtet.

In 6-wöchigen, placebokontrollierten klinischen Studien an Patienten mit Schizophrenie wurde bei 5% der mit REXULTI behandelten Patienten Somnolenz (einschließlich Sedierung und Hypersomnie) berichtet, verglichen mit 3% der mit Placebo behandelten Patienten.

Patienten sollten vor dem Betrieb gefährlicher Maschinen, einschließlich Kraftfahrzeugen, gewarnt werden, bis sie hinreichend sicher sind, dass die Rexulti-Therapie sie nicht beeinträchtigt.

Informationen zur Patientenberatung

Empfehlen Sie dem Patienten oder der Pflegekraft, die von der FDA zugelassene Patientenetikettierung (Medication Guide) zu lesen.

Suizidgedanken und suizidales Verhalten

Raten Sie Patienten und Pflegepersonal, nach dem Auftreten von Suizidalität zu suchen, insbesondere früh während der Behandlung und wenn die Dosierung nach oben oder unten angepasst wird, und weisen Sie sie an, solche Symptome dem Gesundheitsdienstleister zu melden.

Dosierung und Anwendung

Weisen Sie die Patienten darauf hin, dass REXULTI mit oder ohne eingenommen werden kannEssen. Beraten Sie Patienten bezüglich der Wichtigkeit der folgenden Dosierungseskalationsanweisungen .

Malignes neuroleptisches Syndrom (NMS)

Beratung von Patienten über eine potenziell tödliche Nebenwirkung – Malignes neuroleptisches Syndrom (NMS), über das berichtet wurdeassoziation mit der Verabreichung von Antipsychotika. Beraten Sie Patienten tocontact ein Gesundheitsfürsorge-Versorger oder Bericht zur Notaufnahme, wenn theyexperience Zeichen oder Symptome von NMS.

Spätdyskinesie

Beraten Sie Patienten über die Anzeichen und Symptome einer Spätdyskinesie und wenden Sie sich an ihren Arzt, wenn diese abnormalen Bewegungen auftreten .

Stoffwechselveränderungen

Aufklärung der Patienten über das Risiko von Stoffwechselveränderungen, das Erkennen von Symptomen von Hyperglykämie und Diabetes mellitus und die Notwendigkeit einer spezifischen Überwachung, einschließlich Blutzucker, Lipiden und Gewicht .

Pathologisches Glücksspiel und andere zwanghafte Verhaltensweisen

Weisen Sie Patienten und ihre Betreuer auf die Möglichkeit hin, dass sie zwanghaften Drang zum Einkaufen, intensiven Drang zum Spielen, zwanghaften sexuellen Drang, Essattacken und / oder andere zwanghafte Triebe und die Unfähigkeit, diese Triebe während der Einnahme von REXULTI zu kontrollieren. In einigen Fällen, aber nicht in allen, wurde berichtet, dass der Drang gestoppt wurde, als die Dosis reduziert oder gestoppt wurde.

Leukopenie, Neutropenie und Agranulozytose

Patienten mit einer vorbestehenden niedrigen Leukozytenzahl oder einer arzneimittelinduzierten Leukopenie/Neutropenie in der Anamnese sollten ihre CBC während der Einnahme von REXULTI überwachen lassen.

Orthostatische Hypotonie und Synkope

Aufklärung der Patienten über das Risiko einer orthostatischen Hypotonie und Synkope besonders früh in der Behandlung und auch zu Zeiten der Wiederaufnahme der Behandlung oder Dosiserhöhungen .

Hitzeeinwirkung und Dehydrierung

Patienten hinsichtlich angemessener Sorgfalt bei der Vermeidung von Überhitzung und Dehydrierung beraten.

Beeinträchtigung der kognitiven und motorischen Leistungsfähigkeit

Warnen Sie die Patienten vor Aktivitäten, die geistige Wachsamkeit erfordern, wie z. B. das Bedienen gefährlicher Maschinen oder das Bedienen eines Kraftfahrzeugs, bis sie hinreichend sicher sind, dass die REXULTI-Therapie ihre Fähigkeit, sich an solchen Aktivitäten zu beteiligen, nicht nachteilig beeinflusst .

Begleitmedikamente

Raten Sie Patienten, ihre Gesundheitsdienstleister über Änderungen ihrer aktuellen Verschreibung oder rezeptfreien Medikamente zu informieren, da möglicherweise klinisch signifikante Wechselwirkungen bestehen .

Schwangerschaft

Weisen Sie Patienten darauf hin, dass die Anwendung von REXULTI im dritten Trimester bei einem Neugeborenen extrapyramidale und/oder Entzugserscheinungen verursachen kann, und benachrichtigen Sie ihren Arzt über eine bekannte oder vermutete Schwangerschaft. Patienten darauf hinweisen, dass es ein Schwangerschaftsexpositionsregister gibt, das die Ergebnisse der Schwangerschaft bei Frauen überwacht, die während der Schwangerschaft REXULTI ausgesetzt waren .

Nichtklinische Toxikologie

Karzinogenese, Mutagenese, Beeinträchtigung der Fertilität

Karzinogenese

Lebenslange Karzinogenitätsstudien wurden an ICRmice- und SD-Ratten durchgeführt. Brexpiprazol wurde zwei Jahre lang männlichen und weiblichen Mäusen in Dosen von 0,75, 2 und 5 mg/kg/Tag (das 0,9- bis 6,1-fache der oralen MRHD von 4 mg/Tag, bezogen auf mg/m2 Körperoberfläche) und männlichen und weiblichen Ratten in Dosen von 1, 3 und 10 mg/kg bzw. 3, 10 und 30 mg/kg/Tag (das 2,4- bis 24-fache und das 7,3- bis 73-fache der oralen MRHD, Männchen und Weibchen) oral verabreicht. Bei weiblichen Mäusen war die Inzidenz von Brustdrüsenadenokarzinomen bei allen Dosen erhöht, und die Inzidenz von adenosquamösen Karzinomen war beim 2,4- und 6,1-fachen der RHD erhöht. Bei männlichen Mäusen wurde keine Zunahme der Tumorinzidenz beobachtet. In der Studie therat war Brexpiprazol in Dosen bis zum 73-fachen der MRHD bei beiden Geschlechtern nicht krebserregend.

Proliferative und/ oder neoplastische Veränderungen in der Brust- und Hypophyse von Nagetieren wurden nach chronischer Verabreichung von Antipsychotika beobachtet und gelten als prolaktinvermittelt. Das Potenzial zur Erhöhung des Serumprolaktinspiegels von Brexpiprazolwurde sowohl bei Mäusen als auch bei Ratten gezeigt. Die Relevanz der Befunde von Prolaktin-vermittelten endokrinen Tumoren bei Nagetieren für das menschliche Risiko ist unbekannt.

Mutagenese

Brexpiprazol war nicht mutagen, wenn es im Invitro bacterial Reverse Mutation Assay (Ames-Test) getestet wurde. Brexpiprazol war im In-vivo-Mikronukleustest bei Ratten negativ für die klastogene Aktivität und im außerplanmäßigen In-vivo / In-vitro-DNA-Synthesetest bei Ratten nicht genotoxisch. Invitro mit Säugetierzellen Brexpiprazol war klastogen, jedoch nur in Dosen, die die Zytotoxizität induzierten. Aufgrund der Gewichtung der Beweise wird davon ausgegangen, dass Brexpiprazol kein genotoxisches Risiko für den Menschen darstellt.

Beeinträchtigung der Fertilität

Weibliche Ratten wurden mit oralen Dosen von 0,3, 3 oder 30 mg / kg/ Tag (0,7-, 7,3- und 73-facher oraler MRHD auf mg / m2-Basis) behandelt, bevor sie mit unbehandelten Männern begonnen und bis zur Empfängnis und Implantation fortgesetzt wurden.Östruszyklusunregelmäßigkeiten und verminderte Fruchtbarkeit wurden bei 3 und 30 mg / kg / Tag beobachtet. Verlängerte Paarungsdauer und erhöhte Präimplantationsverluste wurden bei 30 mg / kg / Tag beobachtet.Männliche Ratten wurden mit oralen Dosen von 3, 10 oder 100 mg / kg / Tag (7,3, 24 und 240 mal die orale MRHD auf einer mg / m2 Basis) für 63 Tage vor der Paarung mit unbehandelten Weibchen und während der 14 Tage der Paarung behandelt. Bei jeder Dosis von Brexpiprazol wurden keine Unterschiede in der Paarungsdauer oder den Fertilitätsindizes bei Männern beobachtet.

Anwendung in bestimmten Populationen

Schwangerschaft

Register der Schwangerschaftsexposition

Es gibt ein Register der Schwangerschaftsexposition, das die Ergebnisse der Schwangerschaft bei Frauen überwacht, die während der Schwangerschaft REXULTI ausgesetzt waren. Für weitere Informationen wenden Sie sich an das Nationale Schwangerschaftsregister für atypische Antipsychotika Unter 1-866-961-2388 oder besuchen Sie http://womensmentalhealth.org/clinical-and-research-programs/pregnancyregistry/.

Risikozusammenfassung

Es wurden keine adäquaten und gut kontrollierten Studien mit REXULTI bei Schwangeren durchgeführt, um über arzneimittelbezogene Risiken zu informieren.Neugeborene, deren Mütter während des dritten Schwangerschaftstrimesters Antipsychotika wie Exulti ausgesetzt sind, haben jedoch ein Risiko für extrapyramidale und / oder Entzugserscheinungen. In tierexperimentellen Reproduktionsstudien wurde bei oraler Verabreichung von Brexpiprazol an trächtige Ratten und Kaninchen während der Organogenese in Dosen bis zum 73-fachen bzw. 146-fachen der empfohlenen Höchstdosis für den Menschen (MRHD) von 4 mg/Tag auf mg/m2-Basis keine Teratogenität beobachtet. Wenn trächtigen Ratten jedoch Brexpiprazol während der Laktationsperiode verabreicht wurde, war die Anzahl der perinatalen Todesfälle von Jungtieren um das 73-fache der MRHD erhöht . Das Hintergrundrisiko schwerer Geburtsfehler und Fehlgeburten für die angegebene(n) Population(en) ist nicht bekannt. In der US-amerikanischen Allgemeinbevölkerung beträgt das geschätzte Hintergrundrisiko für schwere Geburtsfehler und Fehlgeburten bei klinisch anerkannten Schwangerschaften 2-4% bzw. 15-20%.

Klinische Überlegungen

Fetale/neonatale Nebenwirkungen

Extrapyramidale und/oder Entzugserscheinungen, einschließlichagitation, Hypertonie, Hypotonie, Tremor, Somnolenz, Atemnot und Fütterungsstörungen wurden bei Neugeborenen berichtet, deren Mütter während des dritten Schwangerschaftstrimesters Antipsychotika ausgesetzt waren. Diese Symptome variieren in ihrer Schwere. Einige Neugeborene erholten sich innerhalb von Stunden oder Tagen ohnespezifische Behandlung; andere erforderten einen längeren Krankenhausaufenthalt. Überwachen Sie Neugeborene auf extrapyramidale und / oder Entzugserscheinungen und behandeln Sie die Symptome angemessen.

Daten

Tierdaten

Trächtige Ratten wurden während der Organogenese mit oralen Dosen von 3, 10 und 30 mg/kg/Tag (7,3-, 24- und 73-facher MRHD auf mg/m2-Basis) Brexpiprazol behandelt. Brexpiprazol war nicht teratogen und verursachte bei Dosen bis zum 73-fachen der MRHD keine nachteiligen Auswirkungen auf die Entwicklung.

Trächtige Kaninchen wurden während der Organogenese mit oralen Dosen von 10, 30 und 150 mg/kg/ Tag (49-, 146- und 730-facher MRHD) Brexpiprazol behandelt. Brexpiprazol war nicht teratogen und verursachte keine nachteiligen Entwicklungseffekte bei Dosen bis zum 146-fachen der MRHD. Befunde von abnehmendem Körpergewicht, verzögerter Ossifikation und erhöhtem Auftreten von viszeralen und skelettalen Variationen wurden bei Feten mit dem 730-fachen der RHD beobachtet, einer Dosis, die eine maternale Toxizität induzierte.

In einer Studie, in der trächtigen Ratten Oraldosen von 3, 10 und 30 mg/kg/Tag verabreicht wurden (7.3, 24 und 73-fache der MRHD) Während der Organogenese und während der Laktation nahm die Zahl der lebendgeborenen Welpen ab und die frühen postnatalen Todesfälle nahmen bei einer Dosis um das 73-fache der MRHD zu.Beeinträchtigte Pflege durch Muttertiere und niedriges Geburtsgewicht und vermindertes Körpergewicht gainin Welpen wurden bei 73-Zeiten beobachtet, aber nicht bei 24-Zeiten, die MRHD.

Laktation

Risikoübersicht

Es wurden keine Laktationsstudien durchgeführt, um das Vorhandensein von Brexpiprazol in der Muttermilch, die Auswirkungen von Brexpiprazol auf das gestillte Kind oder die Auswirkungen von Brexpiprazol auf die Milchproduktion zu bewerten.Brexpiprazol ist in Rattenmilch enthalten. Die Entwicklung und der gesundheitliche Nutzen des Stillens sollten zusammen mit dem klinischen Bedarf der Mutter an REXULTI und möglichen nachteiligen Auswirkungen von REXULTI oder der zugrunde liegenden Erkrankung der Mutter auf das gestillte Kind in Betracht gezogen werden.

Pädiatrische Anwendung

Sicherheit und Wirksamkeit bei pädiatrischen Patienten wurden nicht nachgewiesen. Antidepressiva erhöhten das Risiko von Selbstmordgedanken undVerhalten bei pädiatrischen Patienten .

Geriatrische Anwendung

Klinische Studien zur Wirksamkeit von REXULTI schlossen keine Patienten im Alter von 65 Jahren oder älter ein, um festzustellen, ob sie anders als jüngere Patienten ansprechen. Im Allgemeinen sollte die Dosisauswahl für einen älteren Patienten vorsichtig sein und normalerweise am unteren Ende des Dosisbereichs beginnen, was die größere Häufigkeit einer verminderten Leber-, Nieren- und Herzfunktion, Begleiterkrankungen und anderer Arzneimitteltherapien widerspiegelt.

Basierend auf den Ergebnissen einer Sicherheits-, Verträglichkeits- und Pharmakokinetikstudie war die Pharmakokinetik der einmal täglichen oralen Verabreichung von Brexpiprazol (bis zu 3 mg/ Tag über 14 Tage) als Zusatztherapie bei der Behandlung älterer Patienten (70 bis 85 Jahre, N=11) mit MDD mit der bei Erwachsenen mit MDD beobachteten vergleichbar.

Antipsychotika erhöhen das Sterberisiko bei älteren Menschenpatienten mit demenzbedingter Psychose. REXULTI ist nicht zugelassen für dieBehandlung von Patienten mit demenzbedingter Psychose .

Schlechte CYP2D6-Metabolisierer

Bei bekannten CYP2D6-Poormetabolisierern wird eine Dosisanpassung empfohlen, da diese Patienten höhere Brexpiprazol-Konzentrationen aufweisen als normale Metabolisierer von CYP2D6. Ungefähr 8% der Kaukasier und 3-8% der schwarzen / Afroamerikaner können CYP2D6-Substrate nicht metabolisieren und werden als schlechte Metabolisierer (PM) eingestuft .

Leberfunktionsstörung

Reduzieren Sie die empfohlene Höchstdosis bei Patienten mit mäßiger bis schwerer Leberfunktionsstörung (Child-Pugh-Score ≥7). Patienten mit mittelschwerer bis schwerer Leberfunktionsstörung (Child-Pugh-Score ≥7) hatten im Allgemeinen eine höhere Brexpiprazol-Exposition als Patienten mit normaler Leberfunktion. Eine höhere Exposition kann das Risiko REXULTI-assoziierter Nebenwirkungen erhöhen.

Nierenfunktionsstörung

Reduzieren Sie die empfohlene Höchstdosis bei Patienten mit mäßiger, schwerer oder terminaler Nierenfunktionsstörung (CLcr<60 ml/Minute).Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion (CLcr<60 ml/ Minute) hatten eine höhereexposition gegenüber Brexpiprazol als Patienten mit normaler Nierenfunktion . Eine höhere Exposition kann das Risiko von Nebenwirkungen erhöhen.

Andere spezifische Bevölkerungsgruppen

Es ist keine Dosisanpassung für REXULTI aufgrund des Geschlechts, der Rasse oder des Raucherstatus eines Patienten erforderlich.