Brustkrebs macht 30% (252.710) der neuen Krebsfälle und 14% (40.610) der Krebstodesfälle bei Frauen in der MONALEESA-2-Studie aus UNS, nach Statistiken von 2017 . Außer in Fällen einer viszeralen Krise umfasst der Behandlungsstandard bei fortgeschrittenem hormonrezeptorpositivem (HR +) Brustkrebs die endokrine Therapie (ET) allein oder in Kombination mit einer gezielten Therapie . Viele Patienten mit neu diagnostiziertem fortgeschrittenem Brustkrebs schreiten jedoch innerhalb eines Jahres nach der Behandlung mit Aromatasehemmern als Einzelwirkstoff voran , und die Mehrheit entwickelt schließlich eine endokrine Resistenz . Daher ist die Identifizierung optimaler First-Line-Behandlungsoptionen, die das Fortschreiten der Krankheit bei Patienten mit lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem Krebs verzögern, von entscheidender Bedeutung .

Verfügbare First-Line-Optionen

Die Einstufung von Studien als „First-line“ ist oft unklar, da sowohl Patienten mit vorheriger Exposition gegenüber (neo)adjuvanter ET als auch Patienten, die nicht mit ET behandelt wurden, als Erstlinientherapie für fortgeschrittenen Brustkrebs in Betracht gezogen werden . Faktoren wie Unterschiede in der Tumorbiologie, Behandlungsansätze sowie Beginn und Dauer der vorherigen Behandlung (falls vorhanden) sind jedoch wichtige Überlegungen, die die Behandlungsentscheidungen beeinflussen . Um die endokrine Resistenz zu verzögern, wurden mehrere Therapien entwickelt, die auf den Cyclin D1 / Cyclin-abhängigen Kinase (CDK) -Weg abzielen, einschließlich Säugetierziel von Rapamycin (mTOR) -Inhibitoren, Phosphatidylinositol-3-Kinase (PI3K) -Inhibitoren / Proteinkinase B (AKT) -Inhibitoren und CDK-Inhibitoren . Die gezielte Behandlung des CDK4 / 6-Signalwegs durch die Behandlung mit CDK4 / 6-Inhibitoren in Kombination mit Letrozol hat zu einer signifikanten Verbesserung des progressionsfreien Überlebens (PFS) im Vergleich zu dem geführt, das mit einer Einwirkstoff-ET bei HR + -Brustkrebs der ersten Wahl erreicht wurde .Derzeit sind drei CDK4 / 6-Inhibitoren, Palbociclib, Ribociclib und Abemaciclib, von der US-amerikanischen Food and Drug Administration (FDA) für die Verwendung als First−Line-Kombinationstherapie mit einem Aromatasehemmer bei der Behandlung von HR + / human Epidermal Growth Factor Receptor 2-negativem (HER2-) fortgeschrittenem oder metastasiertem Brustkrebs zugelassen. Es wurde gezeigt, dass diese CDK4 / 6-Inhibitoren das mediane PFS im Vergleich zur endokrinen Monotherapie und / oder Placebo in randomisierten Studien signifikant verbessern . Ribociclib ist ein oral bioverfügbares kleines Molekül, das selektiv CDK4 / 6 hemmt und dadurch die Phosphorylierung des Retinoblastomproteins hemmt, wodurch das Fortschreiten des Zellzyklus verhindert und der Zellzyklus in der G1-Phase gestoppt wird . Im Jahr 2017 wurde Ribociclib von der US-amerikanischen FDA auf der Grundlage der Ergebnisse der Phase-3-Studie MONALEESA-2 mit 668 Patientinnen mit fortgeschrittenem Brustkrebs zugelassen.ClinicalTrials.gov nummer, NCT01958021), bei der die Behandlung mit Ribociclib + Letrozol den PFS–Endpunkt erreichte (Hazard Ratio (HR) = 0, 56; 95% -Konfidenzintervall (CI) 0, 43-0, 72) . Die anfängliche FDA-Zulassung von Palbociclib in den USA basierte auf Ergebnissen der Phase-2-Studie PALOMA–1 (NCT00721409), in der die Behandlung mit Palbociclib + Letrozol das PFS im Vergleich zu Letrozol als Monotherapie verdoppelte (20, 2 vs. 10, 2 Monate, HR = 0, 488, 95% CI 0, 319-0, 748, P = 0, 0004) . In der randomisierten (2: 1-Verhältnis) Phase–3–Studie PALOMA-2 (NCT01740427) betrug das PFS bei Patienten, die mit Palbociclib + Letrozol behandelt wurden, 24, 8 Monate (95% CI 22, 1 bis nicht schätzbar) im Vergleich zu 14, 5 Monaten (95% CI 12, 9-17, 1) in der Placebo + Letrozol-Gruppe (HR = 0, 58; 95% CI 0, 46-0, 72; P < 0.001) und die klinische Nutzenrate (CBR) betrug 84,9% gegenüber 70,3% in den beiden Gruppen . Die Erstlinienzulassung von Abemaciclib + Aromatasehemmer basierte auf der randomisierten Phase–3-MONARCH-3-Studie (NCT02246621), in der Abemaciclib + Aromatasehemmer das PFS signifikant verlängerte vs Placebo + Aromatasehemmer (medianes PFS: nicht erreicht vs 14,7 Monate; HR = 0,54; 95% CI 0,41-0,72; P = 0,000021) . Die CBR betrug 78, 0% in der Abemaciclib-Gruppe gegenüber 71, 5% in der Placebogruppe. Eine weitere verfügbare First-Line-Behandlungsoption für HR + fortgeschrittenen Brustkrebs umfasst Fulvestrant in voller Dosis, einen selektiven Östrogenrezeptor-Degrader . In der randomisierten, doppelblinden Phase-3-Studie FALCON bei Patientinnen mit HR + -Brustkrebs wurde das PFS mit der First-Line–Behandlung mit Fulvestrant 500 mg (n = 230) im Vergleich zu Anastrozol (n = 232) signifikant verlängert (HR = 0, 797; 95% CI 0, 637-0, 999; P = 0, 0486) mit einem medianen PFS von 16, 6 Monaten bzw. 13, 8 Monaten .

Gesamtergebnisse von MONALEESA-2

MONALEESA-2 war eine internationale, randomisierte, doppelblinde, placebokontrollierte Phase-3-Studie, die zuvor ausführlich beschrieben wurde . Die MONALEESA-2-Studie wurde in Übereinstimmung mit den Good Clinical Practice Guidelines und den Bestimmungen der Deklaration von Helsinki durchgeführt. Insgesamt 668 Patienten, von denen eine schriftliche Einverständniserklärung erhalten worden war, wurden randomisiert zugewiesen 1:1 erhielten oral entweder Ribociclib + Letrozol oder Placebo + Letrozol und wurden nach Krankheitsort geschichtet (Vorhandensein oder Fehlen von Leber- und / oder Lungenmetastasen) . Postmenopausale Frauen mit lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem HR + / HER2- Brustkrebs mit ≥ 1 messbarer Läsion (Response Evaluation Criteria in Solid Tumors (RECIST) v1.1) oder ≥ 1 überwiegend lytischer Knochenläsion und einem Status der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) von ≤ 1 wurden eingeschlossen . Patienten mit einer vorherigen systemischen Therapie bei fortgeschrittenem Brustkrebs (einschließlich ET oder Chemotherapie), entzündlichem Brustkrebs oder aktiver Herzerkrankung oder kardialer Dysfunktion in der Vorgeschichte (korrigiertes QT-Intervall mit Fridericias Formel (QTcF) > 450 ms) wurden ausgeschlossen . Bei der ersten Zwischenanalyse (Stichtag 29.Januar 2016) erreichte die Studie den primären Endpunkt des PFS. Patienten in der Ribociclib-Behandlungsgruppe hatten ein um 44% geringeres relatives Progressionsrisiko (P = 3, 29 × 10-6) als Patienten in der Placebogruppe. In der Ribociclib-Behandlungsgruppe blieben 195 Patienten (58%) gegenüber 154 Patienten (46%) in der Placebogruppe behandelt. Das mediane PFS trat nach 14, 7 Monaten in der Placebo-Gruppe auf, wurde jedoch in der Ribociclib-Gruppe aufgrund der fortgesetzten Behandlung nicht erreicht. Die CBRs betrugen 79,6% in der Ribociclib-Gruppe und 72,8% in der Placebo-Gruppe in der Intention-to-Treat-Population und 80,1% bzw. 71,8% bei Patienten mit messbarer Erkrankung (P = 0,02 für beide Populationen). Die häufigsten unerwünschten Ereignisse (UE), die bei ≥ 20% der Studienpopulation auftraten, waren Neutropenie, Übelkeit, Infektionen, Müdigkeit, Durchfall, Alopezie, Leukopenie, Erbrechen, Arthralgie, Verstopfung, Kopfschmerzen und Hitzewallungen. Die häufigsten Nebenwirkungen Grad 3/4 (> 3%) waren Neutropenie, Leukopenie, abnormale Leberfunktionstests, Infektionen und Erbrechen. Nebenwirkungen, die zu einer Dosisreduktion von Ribociclib führten, traten bei 50, 6% der Patienten auf, die Ribociclib + Letrozol erhielten, verglichen mit 4.2% bei Patienten, die Placebo + Letrozol erhielten, und ein dauerhaftes Absetzen von Ribociclib + Letrozol aufgrund von Nebenwirkungen traten bei 7,5% der Patienten auf. Die AE, die am häufigsten zu einer Dosisreduktion führte, war Neutropenie (n = 104/169 Patienten mit Dosisreduktion aufgrund von AE in der Ribociclib-Gruppe gegenüber keinen Patienten in der Placebo-Gruppe). Todesfälle während der Behandlung, unabhängig von der Kausalität, wurden bei drei Patienten (0, 9%), die mit Ribociclib + Letrozol behandelt wurden, gegenüber einem Patienten (0, 3%), der mit Placebo + Letrozol behandelt wurde, berichtet. Todesursachen bei Patienten, die Ribociclib + Letrozol einnahmen, waren fortschreitende Erkrankung, Tod (Ursache unbekannt) und plötzlicher Tod (bei Hypokaliämie Grad 3 und QT-Verlängerung Grad 2). Die Demografie der in die Subgruppenanalysen von MONALEESA-2 einbezogenen Populationen war ausgewogen und die mediane Studiendauer betrug in allen Subgruppen ≥ 12 Monate. Die medianen PFS- und CBR-Ergebnisse begünstigten die Ribociclib-Gruppe über alle vordefinierten Untergruppen hinweg. Das Sicherheitsprofil von Ribociclib + Letrozol war in allen Untergruppen ähnlich (Tabelle 1). Die Ergebnisse einer zweiten Zwischenanalyse des Gesamtüberlebens (Data Cut-off, 2. Januar 2017) von MONALEESA-2 zeigten, dass der PFS–Nutzen für Ribociclib nach 25,3 Monaten gegenüber 16,0 Monaten für die Placebogruppe erhalten blieb (HR = 0,568; 95% -KI 0,457-0,704; P = 9,63 × 10-8), wobei der PFS-Nutzen über die Patientenuntergruppen hinweg konsistent war (Hortobagyi GN et al. Aktualisierte Ergebnisse von MONALEESA-2, einer Phase-III-Studie mit First-Line-Ribociclib + Letrozol bei hormonrezeptorpositivem, HER2-negativem fortgeschrittenem Brustkrebs. Poster präsentiert auf der Jahrestagung der American Society of Clinical Oncology, Chicago, IL, USA; 2.-6. Juni 2017) (Abb. 1). In dieser Überprüfung werden jedoch die Ergebnisse des vorläufigen PFS-Daten-Cutoffs (29. Januar 2016) erörtert, sofern nicht anders angegeben.

MONALEESA-2-Untergruppenanalyse des lokal bewerteten PFS. Daten-Cut-off, 2. Januar 2017 (Hortobagyi GN et al. Aktualisierte Ergebnisse von MONALEESA-2, einer Phase-III-Studie mit First-Line-Ribociclib + Letrozol bei hormonrezeptorpositivem, HER2-negativem fortgeschrittenem Brustkrebs. Poster präsentiert auf der Jahrestagung der American Society of Clinical Oncology, Chicago, IL, USA; 2-6 Juni 2017). CI Konfidenzintervall, ECOG PS Eastern Cooperative Oncology Group Leistungsstatus, ER Östrogenrezeptor, ET endokrine Therapie, EXE Exemestan, HR Hormonrezeptor, NSAI nichtsteroidaler Aromatasehemmer, PFS progressionsfreies Überleben, PgR Progesteronrezeptor, TAM Tamoxifen

Ältere Patienten

Es wird geschätzt, dass mehr als 40% der Patienten mit Brustkrebs im Alter von ≥ 65 Jahre . Im Vergleich zu jüngeren Frauen wurde Brustkrebs bei älteren Frauen (≥ 65 Jahre) mit einem weniger aggressiven Krankheitsverlauf, einer höheren Inzidenz von Komorbiditäten, einer höheren Vermeidung von Operationen und einer geringeren Einschreibung in Studien aufgrund von Ausschlusskriterien oder Behandlungstoxizität in Verbindung gebracht . Diese Faktoren beeinflussen neben der altersbedingten Funktionsfähigkeit und Lebensqualität die Behandlungsentscheidungen.

In MONALEESA-2 waren 295 Patienten (44%) ≥ 65 Jahre alt, von denen 150 Patienten randomisiert Ribociclib + Letrozol erhielten; Die übrigen Patienten erhielten Placebo + Letrozol. Bei Patienten < im Alter von 65 Jahren wurden 184 in die Ribociclib-Gruppe und 186 in die Placebo-Gruppe randomisiert. Insgesamt waren die Ausgangsmerkmale zwischen Patienten ≥ 65 und < 65 Jahren ausgeglichen, mit Ausnahme eines höheren Anteils der ECOG-Leistungsstatuswerte von 1 bei älteren Patienten. Die Kombination von Ribociclib + Letrozol verbesserte das PFS signifikant im Vergleich zu Placebo + Letrozol bei Patienten ≥ 65 Jahre (HR = 0, 608, 95% CI 0, 394-0.937) und bei Patienten < im Alter von 65 Jahren (HR = 0,523, 95% -KI 0,378-0,723; Abb. 2a, 1b) . Bei Patienten ≥ 65 Jahren betrug das mediane PFS 18, 4 Monate in der Placebo + Letrozol-Gruppe gegenüber 13, 0 Monaten bei Patienten < 65 Jahre alt. Das mediane PFS wurde in den Untergruppen der Patienten im Alter von ≥ 65 Jahren und < 65 Jahren in der Ribociclib + Letrozol-Gruppe nicht erreicht. Bei Patienten ≥ 65 Jahren betrug die Gesamtansprechrate (ORR) in der Ribociclib-Gruppe gegenüber der Placebo-Gruppe 37% gegenüber 31%, verglichen mit 44% gegenüber 25% bei Patienten < 65 Jahre alt.

Kaplan-Meier-Kurven mit PFS-Ergebnissen für a-Patienten im Alter von < 65 Jahren, b-Patienten im Alter von ≥ 65 Jahren, c-Patienten mit viszeralen Metastasen, d-Patienten mit hoher Krankheitslast und e-Patienten mit De-novo-Krankheit. KI-Konfidenzintervall, HR-Hazard-Ratio, NR nicht erreicht, PFS progressionsfreies Überleben

Das Sicherheitsprofil von Ribociclib + Letrozol bei Patienten ≥ 65 Jahre war ähnlich wie bei Patienten < 65 Jahre und stimmte mit dem Sicherheitsprofil der Gesamtpopulation überein (Tabelle 1) . Nebenwirkungen vom Grad 3/4 bei ≥ 20% der Patienten in beiden Armen (Ribociclib vs. Placebo) waren Neutropenie (≥ 65 Jahre, 60% vs. 0%; < 65 Jahre, 59% vs. 2%) und Leukopenie (≥ 65 Jahre, 21% vs. 1%; < 65 Jahre, 21% vs. 1%); Leberenzymerhöhung Grad 3/4 wurde bei 9% vs. 2% der Patienten ≥ 65 Jahre und 10% vs. 3% der Patienten < 65 Jahre berichtet. Ein Abbruch der Behandlung aufgrund von Nebenwirkungen in der Ribociclib + Letrozol-Gruppe trat bei 13% bzw. 12% der Patienten ≥ 65 bzw. < 65 Jahren auf. Dosisunterbrechungen aufgrund von Nebenwirkungen in der Ribociclib-Gruppe traten bei 71% der Patienten im Alter von ≥ 65 Jahren und bei 66% der Patienten im Alter von < 65 Jahren auf. Dosisreduktionen aufgrund von Nebenwirkungen in der Ribociclib + Letrozol-Gruppe traten bei 53% bzw. 49% der Patienten ≥ 65 bzw. < 65 Jahre auf. Neutropenie war das häufigste AE, das in beiden Gruppen zu Dosisunterbrechungen oder -reduktionen führte. Die Dosisintensität von Ribociclib betrug 86% bei Patienten ≥ 65 Jahre und 90% bei Patienten < 65 Jahre. In der Ribociclib-Gruppe erlebte 1 Patient im Alter von ≥ 65 Jahren eine verlängerte QTcF Grad 3 (> 500 ms). Robuste PFS-Daten und eine niedrige Rate von Dosisreduktionen und -abbrüchen legen nahe, dass Ribociclib + Letrozol unabhängig vom Alter eine wirksame Erstlinientherapieoption ist.

Viszerale Erkrankung

In MONALEESA-2 hatten 393 Patienten (59%) viszerale Metastasen (einschließlich Leber-, Lungen- und / oder anderer Metastasenstellen) (Burris HA et al. First-Line-Ribociclib + Letrozol bei Patienten mit HR + / HER2- fortgeschrittenem Brustkrebs mit viszeralen Metastasen oder Knochenerkrankungen: eine Subgruppenanalyse der MONALEESA-2-Studie. Poster präsentiert auf dem San Antonio Breast Cancer Symposium, San Antonio, TX, USA; 6-10 Dezember 2016). Der Hauptgrund für den Abbruch der Behandlung in beiden Patientenuntergruppen war das Fortschreiten der Erkrankung bei 28% vs. 47% der Patienten mit viszeraler Erkrankung (Ribociclib vs. Placebo-Gruppe). Ein Behandlungsvorteil mit Ribociclib + Letrozol wurde bei Patienten mit viszeralen Metastasen beobachtet (Burris HA et al. First-Line-Ribociclib + Letrozol bei Patienten mit HR + / HER2- fortgeschrittenem Brustkrebs mit viszeralen Metastasen oder Knochenerkrankungen: eine Subgruppenanalyse der MONALEESA-2-Studie. Poster präsentiert auf dem San Antonio Breast Cancer Symposium, San Antonio, TX, USA; 6.-10. Dezember 2016) (Abb. 2c). Das mediane PFS wurde in der Ribociclib–Gruppe nicht erreicht (95% –KI 19,3 bis nicht erreicht) und betrug 13,0 Monate (95% -KI 12,6-16,5) in der Placebo-Gruppe (HR = 0,535; 95% -KI 0,385-0,742). Bei Patienten mit ≥ 3 Metastasen (hohe Krankheitslast; Abb. 2d) wurden vergleichbare Ergebnisse beobachtet (Verma S et al. Ribociclib + Letrozol vs Placebo + Letrozol bei postmenopausalen Frauen mit HR + / HER2- fortgeschrittenem Brustkrebs und einer hohen Krankheitslast. Poster präsentiert auf der IMPAKT Breast Cancer Conference, Brüssel, Belgien; Mai 4-6 Mai 2017). Das mediane PFS betrug 19,3 Monate (95% –KI 17,1 bis nicht erreicht) in der Ribociclib + Letrozol–Gruppe gegenüber 12,8 Monaten (95% -KI 9,8-16,5) in der Placebo + Letrozol-Gruppe (HR = 0,456; 95% -KI 0,298-0,700). Die 12-Monats-PFS-Rate betrug 71,5% in der Ribociclib + Letrozol-Gruppe gegenüber 53,5% in der Placebo + Letrozol-Gruppe. Eine Analyse der besten Gesamtantwort (BOR) pro RECIST v1.1 zeigte, dass 45% der Patienten in der Ribociclib + Letrozol-Gruppe gegenüber 35% in der Placebo + Letrozol-Gruppe eine BOR mit vollständigem oder teilweisem Ansprechen aufwiesen.

Die Behandlung mit Ribociclib + Letrozol bei Patienten mit viszeralen Metastasen zeigte ein ähnliches Sicherheitsprofil wie in der Gesamtpopulation, unabhängig von der Krankheitslast (Burris HA et al. First-Line-Ribociclib + Letrozol bei Patienten mit HR + / HER2- fortgeschrittenem Brustkrebs mit viszeralen Metastasen oder Knochenerkrankungen: eine Subgruppenanalyse der MONALEESA-2-Studie. Poster präsentiert auf dem San Antonio Breast Cancer Symposium, San Antonio, TX, USA; 6-10 Dezember 2016; Verma S et al. Ribociclib + Letrozol vs Placebo + Letrozol bei postmenopausalen Frauen mit HR + / HER2- fortgeschrittenem Brustkrebs und einer hohen Krankheitslast. Poster präsentiert auf der IMPAKT Breast Cancer Conference, Brüssel, Belgien; 4.-6. Mai 2017) (Tabelle 1). Bei Patienten mit geringer Krankheitslast waren bei 153 (77, 7%) und 109 (55, 3%) Patienten Dosisunterbrechungen und Dosisreduzierungen für Ribociclib (in der Ribociclib + Letrozol-Gruppe) erforderlich; für Placebo (in der Placebo + Letrozol-Gruppe) waren bei 79 (40, 3%) bzw. 12 (6, 1%) Patienten Dosisunterbrechungen und -reduzierungen erforderlich (Burris HA et al. First-Line-Ribociclib + Letrozol bei Patienten mit HR + / HER2- fortgeschrittenem Brustkrebs mit viszeralen Metastasen oder Knochenerkrankungen: eine Subgruppenanalyse der MONALEESA-2-Studie. Poster präsentiert auf dem San Antonio Breast Cancer Symposium, San Antonio, TX, USA; 6-10 Dezember 2016). Behandlungsabbrüche wurden bei 83 Patienten (42%) in der Ribociclib-Gruppe und bei 111 Patienten (57%) in der Placebo-Gruppe berichtet, von denen 8% in der Ribociclib-Gruppe und 2% in der Placebo-Gruppe mit Nebenwirkungen in Zusammenhang standen. Die häufigsten Nebenwirkungen, die in der Ribociclib-Gruppe zum Absetzen führten, waren erhöhte Alanin-Transaminase (ALT; 4,6%), Erbrechen (4,1%), erhöhte Aspartat-Transaminase (AST; 2,5%) und Übelkeit (1,5%). In der Subgruppe mit hoher Krankheitslast waren Nebenwirkungen die Ursache für eine Dosisreduktion von Ribociclib bei 50% der Patienten (gegenüber 4% unter Placebo) und die Ursache für Dosisunterbrechungen bei 74% und 11% der Patienten in der Ribociclib-Gruppe bzw. Ribociclib + Letrozol vs Placebo + Letrozol bei postmenopausalen Frauen mit HR + / HER2- fortgeschrittenem Brustkrebs und einer hohen Krankheitslast. Poster präsentiert auf der IMPAKT Breast Cancer Conference, Brüssel, Belgien; Mai 4-6 Mai 2017). Häufige Nebenwirkungen in der Untergruppe der viszeralen Metastasen sind in Tabelle 1 aufgeführt. Neutropenie und Leukopenie waren die häufigsten Nebenwirkungen Grad 3/4, unabhängig von der Krankheitslast. Diese Subanalyse zeigt, dass Ribociclib + Letrozol einen signifikanten klinischen Nutzen für Patienten mit viszeralen Metastasen bieten kann.

Knochenkrankheit

Brustkrebs kann die Knochengesundheit von Patienten beeinträchtigen. Es wird geschätzt, dass Brustkrebs bei etwa 65% bis 85% der Patienten während des Krankheitsverlaufs in den Knochen metastasierte . Knochen stellt auch die erste Metastasierungsstelle für 26% bis 50% der Patienten mit metastasiertem Brustkrebs dar , und ungefähr 70% der Patienten mit fortgeschrittenem oder metastasiertem Brustkrebs weisen eine metastasierte Knochenerkrankung auf . In der MONALEESA-2-Studie waren die Ergebnisse aus der Untergruppe der Nur-Knochen-Erkrankungen (Ribociclib-Gruppe, n = 69; Placebo-Gruppe, n = 78) ähnlich wie in der Gesamtpopulation (Burris HA et al. First-Line-Ribociclib + Letrozol bei Patienten mit HR + / HER2- fortgeschrittenem Brustkrebs mit viszeralen Metastasen oder Knochenerkrankungen: eine Subgruppenanalyse der MONALEESA-2-Studie. Poster präsentiert auf dem San Antonio Breast Cancer Symposium, San Antonio, TX, USA; 6-10 Dezember 2016). Die Anzahl der PFS-Ereignisse betrug 18 gegenüber 32 in der Ribociclib + Letrozol-Gruppe gegenüber der Placebo + Letrozol-Gruppe. Das mediane PFS bei Patienten mit Knochenerkrankung wurde im Vergleich zu 15, 3 Monaten in der Ribociclib + Letrozol-Gruppe bzw. in der Placebo + Letrozol–Gruppe nicht erreicht (HR = 0, 690; 95% CI 0, 381-1, 249). Ein BOR mit vollständigem oder teilweisem Ansprechen wurde bei 10% der Patienten in der Ribociclib + Letrozol-Gruppe und 4% in der Placebo + Letrozol-Gruppe beobachtet.

Ribociclib + Letrozol bei Patienten mit Knochenerkrankungen hatte ein Sicherheitsprofil, das mit dem in der Gesamtpopulation beobachteten übereinstimmte (Burris HA et al. First-Line-Ribociclib + Letrozol bei Patienten mit HR + / HER2- fortgeschrittenem Brustkrebs mit viszeralen Metastasen oder Knochenerkrankungen: eine Subgruppenanalyse der MONALEESA-2-Studie. Poster präsentiert auf dem San Antonio Breast Cancer Symposium, San Antonio, TX, USA; 6-10 Dezember 2016) (Tabelle 1). Die häufigsten Nebenwirkungen Grad 3/4 in der Ribociclib + Letrozol-Gruppe (≥ 20% der Patienten) waren Neutropenie und Leukopenie. Abbrüche aufgrund von Nebenwirkungen in der Ribociclib + Letrozol-Gruppe wurden bei jedem der folgenden Nebenwirkungen bei einem Patienten berichtet: erhöhte ALT, erhöhte AST, hepatozelluläre Schädigung, Hepatotoxizität, Gelenksteifigkeit, Depression und interstitielle Lungenerkrankung. Dosisunterbrechungen und -reduzierungen waren in der Ribociclib + Letrozol-Gruppe bei 54 (78, 3%) und 35 (50, 7%) Patienten und in der Placebo + Letrozol-Gruppe bei 30 (39, 0%) und 3 (3, 9%) Patienten erforderlich. Die Ergebnisse von MONALEESA-2 legen nahe, dass eine Kombinationstherapie mit Ribociclib und Letrozol dazu beitragen kann, das Fortschreiten der Krankheit im Knochen zu verringern; diese Beobachtungen liegen jedoch in einer kleinen Stichprobengröße vor und müssen in größeren Untergruppen weiter bestätigt werden.

De-Novo-Krankheit

Patienten werden als De-novo-fortgeschrittener Brustkrebs eingestuft, wenn sie an fortgeschrittenem Brustkrebs leiden, aber zuvor nicht mit einem früheren Stadium von Brustkrebs diagnostiziert wurden oder eine vorherige Therapie erhalten haben und einen Rückfall erlitten haben. Der Nutzen der Behandlung mit Ribociclib + Letrozol blieb bei 227 Patienten (34%) mit fortgeschrittenem Brustkrebs im De-Novo-Stadium in der MONALEESA-2-Studie erhalten . Die Behandlung wurde bei 30% vs. 43% der Patientinnen mit fortgeschrittenem Brustkrebs de novo in der Ribociclib-vs. Placebo-Gruppe abgebrochen. Bei Patientinnen mit de novo fortgeschrittenem Brustkrebs betrug die mediane relative Dosisintensität für Placebo + Letrozol 100%; Die relative Dosisintensität von Ribociclib + Letrozol wurde trotz Dosisanpassungen bei 88% gehalten.

Das progressionsfreie Überleben wurde bei Patientinnen mit de novo fortgeschrittenem Brustkrebs in der Ribociclib-Gruppe im Vergleich zur Placebo–Gruppe verlängert (HR = 0,45; 95% CI 0,27-0,75) (Abb. 2e). Das mediane PFS wurde in der Ribociclib-Gruppe vs 16 nicht erreicht.4 Monate in der Placebogruppe. Die 12-Monats-PFS-Rate bei Patienten mit de novo fortgeschrittenem Brustkrebs betrug 82% in der Ribociclib-Gruppe gegenüber 66% in der Placebo-Gruppe. Bei allen Patientinnen mit de novo fortgeschrittenem Brustkrebs betrug die ORR (Ribociclib vs. Placebo) 47% vs. 34% und die CBR 83% vs. 77%. Bei Patientinnen mit de novo fortgeschrittenem Brustkrebs, die zu Studienbeginn eine messbare Erkrankung aufwiesen, betrug die ORR (Ribociclib vs. Placebo) 56% vs. 45% und die CBR 82% vs. 77% .

Ribociclib + Letrozol hatte bei Patientinnen mit de novo fortgeschrittenem Brustkrebs ein ähnliches Sicherheitsprofil wie in der Gesamtpopulation (Tabelle 1) . Die häufigsten Nebenwirkungen Grad 3/4 (≥ 20% der Patientinnen mit de novo fortgeschrittenem Brustkrebs; Ribociclib vs. Placebo) waren Neutropenie (55% vs. 1%) und Leukopenie (21% vs. 0); Grad 3/4 erhöhte AST traten bei 6% der Patientinnen in der Ribociclib-Gruppe und keine in der Placebo-Gruppe auf. Die Inzidenz erhöhter ALT-Ereignisse wurde nicht berichtet. Unerwünschte Ereignisse verursachten Dosisreduktionen bei 48% und 5% der Patienten und Dosisunterbrechungen bei 66% bzw. 15% der Patienten in der Ribociclib- und Placebo-Behandlungsgruppe. Neutropenie war die häufigste AE, die zu einer Dosisunterbrechung oder -reduktion führte (49% der Patienten in der Ribociclib-Gruppe). Daten aus MONALEESA-2 legen nahe, dass Ribociclib einen erheblichen klinischen Nutzen in der De-novo-Untergruppe mit einem Sicherheitsprofil bietet, das dem der Gesamtpopulation ähnelt.

Vorherige Therapie

Es wird geschätzt, dass etwa 20% bis 40% der Patientinnen, die bei der Erstdiagnose an nichtmetastatischem Brustkrebs leiden, irgendwann einen Rückfall erleiden und eine nachfolgende Behandlung für wiederkehrende Erkrankungen erhalten . Die Wirkung einer vorherigen (neo) adjuvanten Behandlung auf das Ansprechen auf die nachfolgende Therapie ist jedoch unbekannt . In MONALEESA-2 hatten 220 Patienten (66%) in der Ribociclib + Letrozol-Gruppe und 221 Patienten (66%) in der Placebo + Letrozol-Gruppe rezidivierenden Brustkrebs. Insgesamt wurde bei Patientinnen mit rezidivierendem Brustkrebs ein PFS–Vorteil von Ribociclib + Letrozol gegenüber Placebo + Letrozol beobachtet (HR = 0, 60; 95% -KI 0, 45-0, 81) . Darüber hinaus wurde in einer Analyse, die im aktualisierten Datensatz (Data Cut-off, 2. Januar 2017) durchgeführt wurde, der PFS-Nutzen der Ribociclib-Behandlung unabhängig von der Dauer des behandlungsfreien Intervalls (TFI) aufrechterhalten (Blackwell KL et al. Nachfolgende Behandlung für postmenopausale Frauen mit Hormonrezeptor-positivem, HER2-negativem fortgeschrittenem Brustkrebs, die in der Phase-III-Studie MONALEESA-2 Ribociclib + Letrozol im Vergleich zu Placebo + Letrozol erhielten. Poster präsentiert auf dem San Antonio Breast Cancer Symposium, San Antonio, TX, USA; 5-9 Dezember 2017). Ribociclib + Letrozol verbesserte das PFS gegenüber Placebo + Letrozol bei Patienten mit TFI ≤ 24 Monaten (Ribociclib, n = 64; Placebo, n = 72; HR = 0, 455; 95% CI 0, 296-0, 701) und TFI > 24 Monate (Ribociclib, n = 85; Placebo, n = 77; HR = 0, 455; 95% KI 0,287–0,720). In patients with TFI ≤ 36 months (ribociclib, n = 84; placebo, n = 86) and TFI > 36 months (ribociclib, n = 65; placebo, n = 63), HR (95% CI) was 0.422 (0.284–0.627) and 0.507 (0.303–0.851), respectively. In patients with TFI ≤ 48 months (ribociclib, n = 95; placebo, n = 100) and TFI > 48 months (ribociclib, n = 54; placebo, n = 49), HR (95% CI) was 0.449 (0.310–0.650) and 0.496 (0.274–0.898), respectively.

Das progressionsfreie Überleben wurde auch nach der Art der vorherigen Therapie in den (neo-) adjuvanten Einstellungen (vorläufiger PFS-Cut-off) analysiert. In der Ribociclib-Gruppe hatten 146 Patienten (44%) eine vorherige (neo) adjuvante Chemotherapie und 175 Patienten (52%) eine vorherige (neo) adjuvante Chemotherapie (Conte P et al. First-Line-Ribociclib + Letrozol bei Patienten mit HR + / HER2- fortgeschrittenem Brustkrebs, die zuvor eine (neo-) adjuvante Therapie erhalten hatten: eine Subgruppenanalyse der MONALEESA-2-Studie. Poster präsentiert an der St. Gallen International Breast Cancer Conference, Wien, Österreich; 15.-18. März 2017). In der Placebogruppe hatten 145 (43%) und 171 (51%) Patienten zuvor eine (neo) adjuvante Chemotherapie bzw. Es gab 74 Patienten (37 in jeder Behandlungsgruppe), die vor der Einschreibung eine kurze Dauer (≤ 14 Tage) von Letrozol oder Anastrozol bei fortgeschrittenem Brustkrebs erhalten hatten; 36 dieser Patienten hatten auch zuvor (neo) adjuvante ET erhalten (Ribociclib-Gruppe, n = 19; Placebo, n = 17). Ribociclib erhöhte das PFS signifikant im Vergleich zu Placebo bei Patienten, die zuvor eine (Neo–) adjuvante Chemotherapie (HR = 0,548; 95% –KI 0,384-0,780) oder ET (HR = 0,538; 95% -KI 0,384-0) erhalten hatten.754) und bei Patienten ohne vorherige (neo)adjuvante Chemotherapie (HR = 0,548; 95% –KI 0,373–0,806) oder ET (HR = 0,570; 95% -KI 0,380-0,854) (Conte P et al. First-Line-Ribociclib + Letrozol bei Patienten mit HR + / HER2- fortgeschrittenem Brustkrebs, die zuvor eine (neo-) adjuvante Therapie erhalten hatten: eine Subgruppenanalyse der MONALEESA-2-Studie. Poster präsentiert an der St. Gallen International Breast Cancer Conference, Wien, Österreich; 15.-18.März 2017) (Abb. 3a, b). Bei Patienten mit vorheriger (neo) adjuvanter Chemotherapie oder ET betrug das mediane PFS (Ribociclib vs. Placebo) 19,3 Monate vs. 13 Monate.0 Monate für jede dieser Untergruppen. Bei Patienten, die zuvor keine (neo) adjuvante Chemotherapie oder ET erhalten hatten, wurde das mediane PFS in der Ribociclib-Gruppe nicht erreicht und betrug in den Placebo-Untergruppen 19, 2 Monate. Die vorherige Therapie schien das Ansprechen auf Ribociclib und Letrozol aufgrund von Ähnlichkeiten in der HRs von Patienten mit und ohne vorherige Exposition gegenüber dem Behandlungsschema nicht zu beeinflussen. Bei Patienten mit vorheriger (neo) adjuvanter Chemotherapie betrug die ORR 38% in der Ribociclib-Gruppe gegenüber 24% in der Placebo-Gruppe; die ORR betrug 43% und 30% in der Ribociclib- und Placebo-Gruppe bei Patienten ohne vorherige (neo) adjuvante Chemotherapie. Bei Patienten mit vorheriger (neo)adjuvanter ET betrug die ORR 38% in der Ribociclib-Gruppe und 26% in der Placebo-Gruppe; Die ORR betrug 43% bzw. 29% in der Ribociclib- und Placebo-Gruppe bei Patienten ohne vorherige (Neo)adjuvante ET.

Kaplan-Meier-Kurven mit PFS-Ergebnissen für a-Patienten mit oder ohne vorherige CT und b-Patienten mit oder ohne vorherige ET in MONALEESA-2. CI-Konfidenzintervall, CT-Chemotherapie, ET-endokrine Therapie, HR-Hazard-Ratio, NR nicht erreicht, PFS progressionsfreies Überleben

Das Sicherheitsprofil von Ribociclib stimmte mit dem anderer Untergruppen überein (Conte P et al. First-Line-Ribociclib + Letrozol bei Patienten mit HR + / HER2- fortgeschrittenem Brustkrebs, die zuvor eine (neo-) adjuvante Therapie erhalten hatten: eine Subgruppenanalyse der MONALEESA-2-Studie. Poster präsentiert an der St. Gallen International Breast Cancer Conference, Wien, Österreich; 15.-18. März 2017). Dosisabbrüche aufgrund unerwünschter Ereignisse traten bei 4% bzw. 2% der Patienten in der Ribociclib- bzw. Placebo-Gruppe auf, die zuvor eine Chemotherapie erhalten hatten, und bei 10% bzw. 2% der Patienten, die keine vorherige Chemotherapie erhalten hatten. Unerwünschte Ereignisse führten bei 9% vs. 2% der Patienten mit vorheriger ET und 6% vs. 3% der Patienten ohne vorherige ET in der Ribociclib-Gruppe vs. der Placebo-Gruppe zu einem Abbruch der Behandlung. Insgesamt deuten die Ergebnisse der Patientengruppe mit vorheriger Therapie darauf hin, dass Ribociclib bei Patienten, die eine vorherige Therapie gegen fortgeschrittenen Brustkrebs erhielten, und bei Patienten, die dies nicht taten, gleichermaßen wirksam ist. Die Ergebnisse bieten auch weitere Unterstützung für die First-Line-Therapie mit Ribociclib in Kombination mit Letrozol für das Wiederauftreten der Krankheit während oder nach Chemotherapie oder ET.

Subgruppenanalysen in Studien mit anderen CDK4/6-Inhibitoren und Fulvestrant

Direkte Vergleiche der Wirksamkeitsergebnisse zwischen Studien sollten im Allgemeinen vermieden werden, da Unterschiede im Studiendesign die Interpretation beeinträchtigen können. Es liegen begrenzte Daten aus Studien mit den CDK4/6−Inhibitoren Palbociclib und Abemaciclib sowie Fulvestrant bei Patientinnen mit HR+/HER2-fortgeschrittenem Brustkrebs vor. Subgruppenanalysen von PALOMA-1 zeigten, dass Palbociclib + Letrozol auch das mediane PFS im Vergleich zu Letrozol allein über verschiedene Subgruppen hinweg verbesserte, wie ältere Patienten (Patienten ≥ 65 Jahre), Patienten mit duktalem und lobulärem Karzinom und Patienten mit Metastasen nur im Knochen oder an viszeralen oder anderen Stellen . Die Gesamtstichprobengröße der Studie war jedoch viel kleiner (n = 165) als bei MONALEESA-2, was die Schlussfolgerung aussagekräftiger Vergleiche schwierig macht. Die Daten zur Wirksamkeit der verschiedenen Untergruppen in PALOMA-2 mit Palbociclib + Letrozol-Behandlung sind begrenzt und stimmen größtenteils mit der Gesamtwirksamkeit der Studie überein . Daten aus Subgruppenanalysen in MONARCH 3 zeigen den klinischen Nutzen von Abemaciclib + nichtsteroidalem Aromatasehemmer in den meisten Patientenuntergruppen (Goetz MP et al. Der Nutzen von Abemaciclib in prognostischen Untergruppen: eine explorative Analyse kombinierter Daten aus den Studien MONARCH 2 und 3. Vortrag auf dem San Antonio Breast Cancer Symposium, San Antonio, TX, USA; Dezember 5-9 Dezember 2017). Bemerkenswert ist, dass in diesen explorativen Subgruppenanalysen kein PFS-Nutzen mit der Zugabe von Abemaciclib bei Patienten mit TFI ≥ 36 Monaten (HR = 0,833; 95% CI 0,457–1,517) gefunden wurde; Im Vergleich dazu hatten Patienten mit einem TFI > 36 Monate in MONALEESA-2 einen PFS-Nutzen mit Ribociclib + Letrozol (Blackwell KL et al. Nachfolgende Behandlung für postmenopausale Frauen mit Hormonrezeptor-positivem, HER2-negativem fortgeschrittenem Brustkrebs, die in der Phase-III-Studie MONALEESA-2 Ribociclib + Letrozol im Vergleich zu Placebo + Letrozol erhielten. Poster präsentiert auf dem San Antonio Breast Cancer Symposium, San Antonio, TX, USA; 5-9 Dezember 2017). Obwohl die Wirksamkeitsdaten, die mit den meisten Untergruppen in der FALCON-Studie erhalten wurden, mit der Gesamtpopulation übereinstimmten und eine Überlegenheit von Fulvestrant zeigten, wurde bei Patienten mit viszeralen Metastasen kein PFS–Nutzen von Fulvestrant gegenüber Anastrozol beobachtet (HR = 0, 99; 95% -KI 0, 74-1, 33), und das mediane PFS war in der Fulvestrant-Gruppe kürzer (13, 8 Monate gegenüber 15, 9 Monaten; P = 0, 0092) . Daher werden zukünftige Studienergebnisse von Ribociclib in Kombination mit Fulvestrant von Interesse sein, um abzuleiten, ob die Kombination diese Ergebnisse verändern kann.