WARNUNGEN

Im Abschnitt „VORSICHTSMAßNAHMEN“ enthalten

VORSICHTSMAßNAHMEN

Selbstmordverhalten und -gedanken

Antiepileptika (AED), einschließlich Rufinamid, erhöhen das Risiko von Selbstmordgedanken oder -verhalten bei Patienten, die diese Arzneimittel für jede Indikation einnehmen. Patienten, die mit einem AED für jede Indikation behandelt werden, sollten auf das Auftreten oder die Verschlechterung von Depressionen, Selbstmordgedanken oder -verhalten und / oder ungewöhnlichen Stimmungs- oder Verhaltensänderungen überwacht werden.

Gepoolte Analysen von 199 placebokontrollierten klinischen Studien (Mono- und Zusatztherapie) mit 11 verschiedenen AED zeigten, dass Patienten, die auf eines der AED randomisiert wurden, ungefähr das doppelte Risiko hatten (bereinigtes relatives Risiko 1, 8, 95% KI:1, 2, 2, 7) von suizidalem Denken oder Verhalten im Vergleich zu Patienten, die auf Placebo randomisiert wurden. In diesen Studien mit einer medianen Behandlungsdauer von 12 Wochen betrug die geschätzte Inzidenzrate von suizidalem Verhalten oder Suizidgedanken bei 27.863 mit AED behandelten Patienten 0,43% im Vergleich zu 0.24% unter 16.029 mit Placebo behandelten Patienten, was einer Zunahme von ungefähr einem Fall von Selbstmordgedanken oder -verhalten pro 530 behandelte Patienten entspricht. Es gab vier Selbstmorde bei mit Medikamenten behandelten Patienten in den Studien und keine bei mit Placebo behandelten Patienten, aber die Zahl ist zu gering, um eine Schlussfolgerung über die Wirkung von Medikamenten auf den Selbstmord zu ziehen.

Das erhöhte Risiko für Suizidgedanken oder -verhalten bei AEDs wurde bereits 1 Woche nach Beginn der medikamentösen Behandlung mit AEDs beobachtet und hielt für die Dauer der beurteilten Behandlung an. Da die meisten in die Analyse einbezogenen Studien nicht über 24 Wochen hinausgingen, konnte das Risiko von Selbstmordgedanken oder -verhalten über 24 Wochen hinaus nicht beurteilt werden.

Das Risiko von Selbstmordgedanken oder -verhalten war in den analysierten Daten bei den Medikamenten im Allgemeinen konsistent. Die Feststellung eines erhöhten Risikos bei AEDs mit unterschiedlichen Wirkmechanismen und über eine Reihe von Indikationen hinweg legt nahe, dass das Risiko für alle AEDs gilt, die für jede Indikation verwendet werden. Das Risiko variierte in den analysierten klinischen Studien nicht wesentlich nach Alter (5 bis 100 Jahre). Table 1 shows absolute and relative risk by indication for all evaluated AEDs.

Table 1: Absolute and Relative Risk of Suicidal Behavior and Ideation

Indication	Placebo Patients with Events Per 1,000 Patients	Drug Patients with Events Per 1,000 Patients	Relative Risk: Incidence of Events in Drug Patients/ Incidence in Placebo Patients	Risk Difference: Additional Drug Patients with Events Per 1,000 Patients
Epilepsy	1.0	3.4	3.5	2.4
Psychiatric	5.7	8.5	1.5	2.9
Other	1.0	1.8	1.9	0.9
Total	2.4	4.3	1.8	1.9

Das relative Risiko für Selbstmordgedanken oder -verhalten war in klinischen Studien für Epilepsie höher als in klinischen Studien für psychiatrische oder andere Erkrankungen, aber die absoluten Risikounterschiede waren für Epilepsie und psychiatrische Indikationen ähnlich.Jeder, der erwägt, Rufinamid oder einen anderen AED zu verschreiben, muss das Risiko von Selbstmordgedanken oder -verhalten mit dem Risiko einer unbehandelten Krankheit in Einklang bringen. Epilepsie und viele andere Krankheiten, für die AEDs verschrieben werden, sind selbst mit Morbidität und Mortalität sowie einem erhöhten Risiko für Selbstmordgedanken und -verhalten verbunden. Sollten während der Behandlung Selbstmordgedanken und -verhalten auftreten, prüfen Sie, ob das Auftreten dieser Symptome bei einem bestimmten Patienten mit der zu behandelnden Krankheit zusammenhängen kann.Patienten, ihre Betreuer und Familien sollten darüber informiert werden, dass AEDs das Risiko von Selbstmordgedanken und -verhalten erhöhen, und sie sollten darauf hingewiesen werden, dass sie auf das Auftreten oder die Verschlechterung von Anzeichen und Symptomen einer Depression, ungewöhnliche Stimmungs- oder Verhaltensänderungen oder das Auftreten von Selbstmordgedanken, -verhalten oder -gedanken über Selbstverletzung achten müssen. Besorgniserregende Verhaltensweisen sollten unverzüglich den Gesundheitsdienstleistern gemeldet werden.

Reaktionen des Zentralnervensystems

Die Anwendung von Rufinamid wurde in der kontrollierten klinischen Studie mit Patienten ab 4 Jahren mit Lennox-Gastaut-Syndrom mit Nebenwirkungen des Zentralnervensystems in Verbindung gebracht. Die wichtigsten davon können in zwei allgemeine Kategorien eingeteilt werden: 1) Schläfrigkeit oder Müdigkeit und 2) Koordinationsstörungen, Schwindel, Gangstörungen und Ataxie.

Somnolenz wurde bei 24% der mit Rufinamid behandelten Patienten im Vergleich zu 13% der Patienten unter Placebo berichtet und führte bei 3% der mit Rufinamid behandelten Patienten im Vergleich zu 0% der Patienten unter Placebo zum Abbruch der Studie. Müdigkeit wurde bei 10% der mit Rufinamid behandelten Patienten berichtet, verglichen mit 8% der Patienten unter Placebo. Dies führte bei 1% der mit Rufinamid behandelten Patienten und bei 0% der mit Placebo behandelten Patienten zum Abbruch der Studie.Schwindel wurde bei 2,7% der mit Rufinamid behandelten Patienten im Vergleich zu 0% der Patienten unter Placebo berichtet und führte nicht zu einem Abbruch der Studie.

Ataxie und Gangstörungen wurden bei 5,4% bzw. 1,4% der mit Rufinamid behandelten Patienten berichtet, verglichen mit keinem Patienten unter Placebo. Keine dieser Reaktionen führte zum Abbruch der Studie.Dementsprechend sollten Patienten angewiesen werden, kein Fahrzeug zu führen oder Maschinen zu bedienen, bis sie ausreichende Erfahrungen mit Rufinamid gesammelt haben, um beurteilen zu können, ob es ihre Verkehrstüchtigkeit oder ihre Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen beeinträchtigt.

QT-Verkürzung

Formale kardiale EKG-Studien zeigten eine Verkürzung des QT-Intervalls (Mittelwert = 20 ms bei Dosen ≥2.400 mg zweimal täglich) mit Rufinamid. In einer placebokontrollierten Studie zum QT-Intervall hatte ein höherer Prozentsatz der mit Rufinamid behandelten Probanden (46% bei 2.400 mg, 46% bei 3.200 mg und 65% bei 4.800 mg) eine QT-Verkürzung von mehr als 20 ms bei Tmax im Vergleich zu Placebo (5 bis 10%).

Kürzungen des QT-Intervalls unter 300 ms wurden in den formalen QT-Studien mit Dosen von bis zu 7.200 mg pro Tag nicht beobachtet. Darüber hinaus gab es kein Signal für druginduced plötzlichen Tod oder ventrikuläre Arrhythmien.

Der Grad der durch Rufinamid induzierten QT-Verkürzung ist ohne bekanntes klinisches Risiko. Das familiäre Short-QT-Syndrom ist mit einem erhöhten Risiko für plötzlichen Tod und ventrikuläre Arrhythmien, insbesondere Kammerflimmern, verbunden. Es wird angenommen, dass solche Ereignisse bei diesem Syndrom hauptsächlich auftreten, wenn das korrigierte QT-Intervall unter 300 ms fällt. Präklinische Daten deuten auch darauf hin, dass eine QT-Verkürzung mit Kammerflimmern einhergeht.

Patienten mit familiärem Short-QT-Syndrom sollten nicht mit Rufinamid behandelt werden. Vorsicht ist geboten, wenn Rufinamid zusammen mit anderen Arzneimitteln verabreicht wird, die das QT-Intervall verkürzen .

Multiorganüberempfindlichkeit/Arzneimittelreaktion mit Eosinophilie und systemischen Symptomen (DRESS)

Arzneimittelreaktion mit Eosinophilie und systemischen Symptomen (DRESS), auch bekannt als Multiorganüberempfindlichkeit, wurde bei Patienten berichtet, die Antiepileptika, einschließlich Rufinamid, einnahmen. DIES kann tödlich oder lebensbedrohlich sein. DRESS zeigt typischerweise, wenn auch nicht ausschließlich, Fieber, Hautausschlag und / oder Lymphadenopathie in Verbindung mit anderen Organsystembeteiligungen wie Hepatitis, Nephritis, hämatologischen Anomalien, Myokarditis oder Myositis, die manchmal einer akuten Virusinfektion ähneln. Eosinophilie ist oft vorhanden. Es ist wichtig zu beachten, dass frühe Manifestationen von Überempfindlichkeit, wie Fieber oder Lymphadenopathie, vorhanden sein können, obwohl Hautausschlag nicht offensichtlich ist. Da diese Störung in ihrer Expression variabel ist, können andere Organsysteme, die hier nicht erwähnt werden, beteiligt sein.

Alle Fälle von DRESS, die in klinischen Studien mit Rufinamid identifiziert wurden, traten bei pädiatrischen Patienten unter 12 Jahren auf, traten innerhalb von 4 Wochen nach Behandlungsbeginn auf und klangen mit dem Absetzen von Rufinamid ab oder besserten sich. DRESS wurde auch bei erwachsenen und pädiatrischen Patienten berichtet, die Rufinamid nach Markteinführung einnahmen.

Bei Verdacht auf DRESS sollte der Patient sofort untersucht, Rufinamid abgesetzt und eine alternative Behandlung begonnen werden.

Absetzen von AEDs

Wie bei allen Antiepileptika sollte Rufinamid schrittweise abgesetzt werden, um das Risiko einer Auslösung von Anfällen, einer Verschlimmerung von Anfällen oder eines Status epilepticus zu minimieren. Wenn ein abruptes Absetzen des Arzneimittels medizinisch notwendig ist, sollte der Übergang zu einem anderen AED unter strenger ärztlicher Aufsicht erfolgen. In klinischen Studien wurde das Absetzen von Rufinamid erreicht, indem die Dosis alle 2 Tage um etwa 25% reduziert wurde.

Status Epilepticus

Schätzungen der Inzidenz des behandlungsbedingten Status epilepticus bei mit Rufinamid behandelten Patienten sind schwierig, da keine Standarddefinitionen verwendet wurden. In einer kontrollierten Lennox-Gastaut-Syndrom-Studie hatten 3 von 74 (4,1%) mit Rufinamid behandelten Patienten Episoden, die als Status epilepticus bei den mit Rufinamid behandelten Patienten beschrieben werden konnten, verglichen mit keinem der 64 Patienten bei den mit Placebo behandelten Patienten. In allen kontrollierten Studien, an denen Patienten mit verschiedenen Epilepsien teilnahmen, wurden 11 von 1.240 (0.9%) der mit Rufinamid behandelten Patienten hatten Episoden, die als Status epilepticus beschrieben werden konnten, verglichen mit keinem der 635 Patienten der mit Placebo behandelten Patienten.

Leukopenie

Es wurde gezeigt, dass Rufinamid die Anzahl der weißen Blutkörperchen verringert. Leukopenie (Leukozytenzahl < 3X109 L) wurde häufiger bei mit Rufinamid behandelten Patienten 43 von 1.171 (3,7%) als bei mit Placebo behandelten Patienten beobachtet, 7 von 579 (1,2%) in allen kontrollierten Studien.

Informationen zur Patientenberatung

Empfehlen Sie dem Patienten, die von der FDA zugelassene Patientenetikettierung (PATIENTENINFORMATION und Gebrauchsanweisung) zu lesen.

Informationen zur Anwendung

• Raten Sie den Patienten, Rufinamid Suspension zum Einnehmen mit einer Mahlzeit einzunehmen .
• Patienten, denen die Suspension zum Einnehmen verschrieben wird, sollten die Flasche vor jeder Anwendung kräftig schütteln und den Adapter und die Dosierspritze zum Einnehmen verwenden.

Suizidales Denken und Verhalten

Informieren Sie Patienten, ihre Betreuer und Familien, dass Antiepileptika das Risiko von Suizidgedanken und -verhalten erhöhen, und sollten Sie darauf hingewiesen werden, dass sie auf das Auftreten oder die Verschlechterung der Anzeichen und Symptome einer Depression, ungewöhnliche Stimmungs- oder Verhaltensänderungen oder das Auftreten von Suizidgedanken, -verhalten oder -gedanken achten müssen über Selbstverletzung. Besorgniserregende Verhaltensweisen sollten unverzüglich den Gesundheitsdienstleistern gemeldet werden.

Reaktionen des Zentralnervensystems

Informieren Sie die Patienten über das Potenzial für Schläfrigkeit oder Schwindel und raten Sie ihnen, kein Fahrzeug zu führen oder Maschinen zu bedienen, bis sie ausreichende Erfahrungen mit Rufinamid Suspension zum Einnehmen gesammelt haben, um zu beurteilen, ob es ihre geistige und / oder motorische Leistungsfähigkeit beeinträchtigt .

Multiorgan-Überempfindlichkeitsreaktionen

Raten Sie Patienten, ihren Arzt zu benachrichtigen, wenn sie einen mit Fieber verbundenen Hautausschlag verspüren .

Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln

• Informieren Sie Patientinnen im gebärfähigen Alter, dass die gleichzeitige Anwendung von Rufinamid Suspension zum Einnehmen mit hormonellen Kontrazeptiva diese Verhütungsmethode weniger wirksam machen kann. Empfehlen Patienten verwenden zusätzliche nicht-hormonelle Formen der Empfängnisverhütung bei der Verwendung von Rufinamid Suspension zum Einnehmen .
• Informieren Sie die Patienten, dass Alkohol in Kombination mit Rufinamid Suspension zum Einnehmen additive Wirkungen auf das Zentralnervensystem haben kann.

Schwangerschaft

Raten Sie Patientinnen, ihren Arzt zu informieren, wenn sie schwanger werden oder beabsichtigen, während der Therapie schwanger zu werden. Ermutigen Sie Patienten, sich in das North American Antiepileptic Drug Pregnancy Registry einzuschreiben, wenn sie schwanger werden. Um sich anzumelden, können Patienten die gebührenfreie Nummer 1-888-233-2334 anrufen .

Stillen

Patienten sollten ihren Arzt informieren, wenn sie stillen oder beabsichtigen zu stillen.

Nichtklinische Toxikologie

Karzinogenese, Mutagenese, Beeinträchtigung der Fertilität

Karzinogenese

Rufinamid wurde 2 Jahre lang Mäusen mit 40, 120 und 400 mg/ kg pro Tag und Ratten mit 20, 60 und 200 mg/ kg pro Tag über die Nahrung verabreicht. Die Dosen bei Mäusen waren mit einer Plasma-AUC verbunden, die das 0,1- bis 1-fache der menschlichen Plasma-AUC bei der empfohlenen Höchstdosis für den Menschen (MRHD, 3.200 mg / Tag) betrug. Erhöhte Inzidenz von Tumoren (gutartige Knochentumoren (Osteome) und / oder hepatozelluläre Adenome und Karzinome) wurden bei Mäusen bei allen Dosen beobachtet. Erhöhte Inzidenzen von follikulären Adenomen der Schilddrüse wurden bei Ratten mit Ausnahme der niedrigen Dosis beobachtet; Die niedrige Dosis beträgt < das 0,1-fache der MRHD auf mg / m2-Basis.

Mutagenese

Rufinamid war im in vitro Bacterial Reverse Mutation (Ames) Assay oder im in vitro Mammalian Cell Point Mutation Assay nicht mutagen. Rufinamid war im In-vitro-Chromosomenaberrationstest für Säugetierzellen oder im In-vivo-Knochenmark-Mikronukleustest für Ratten nicht klastogen.

Beeinträchtigung der Fertilität

Die orale Verabreichung von Rufinamid (Dosen von 20, 60, 200 und 600 mg / kg pro Tag) an männliche und weibliche Ratten vor der Paarung und während der Paarung und bei Frauen bis zum 6. Tag der Trächtigkeit führte bei allen getesteten Dosen zu einer Beeinträchtigung der Fertilität (verminderte Empfängnisraten und Paarungs- und Fertilitätsindizes; verringerte Anzahl von Corpora lutea, Implantationen und lebenden Embryonen; erhöhter Präimplantationsverlust; verminderte Spermienzahl und Motilität). Daher wurde keine Dosis ohne Wirkung festgestellt. Die niedrigste getestete Dosis war mit einer Plasma-AUC ≈ dem 0,2-fachen der Humanplasma-AUC bei der MRHD assoziiert.

Anwendung in bestimmten Populationen

Schwangerschaft

Schwangerschaftskategorie C

Es liegen keine ausreichenden und gut kontrollierten Studien bei Schwangeren vor. Rufinamid sollte während der Schwangerschaft nur angewendet werden, wenn der potenzielle Nutzen das potenzielle Risiko für den Fötus rechtfertigt. Rufinamid verursachte Entwicklungstoxizität, wenn es trächtigen Tieren in klinisch relevanten Dosen oral verabreicht wurde.

Rufinamid wurde Ratten in Dosen von 20, 100 und 300 mg / kg pro Tag und Kaninchen in Dosen von 30, 200 und 1.000 mg / kg / Tag während der Organogenese (Implantation bis zum Verschluss des harten Gaumens) oral verabreicht; Die hohen Dosen sind mit Plasma-AUCs ≈ dem 2-fachen der menschlichen Plasma-AUC bei der empfohlenen Höchstdosis für den Menschen (MRHD, 3.200 mg pro Tag) verbunden. Bei Ratten wurden bei Dosen, die mit maternaler Toxizität assoziiert waren, verringerte fetale Gewichte und erhöhte Inzidenz von fetalen Skelettanomalien beobachtet. Bei Kaninchen traten embryo-fetaler Tod, verringertes fetales Körpergewicht und erhöhte Inzidenz von fetalen viszeralen und skelettalen Anomalien bei allen außer der niedrigen Dosis auf. Die höchste bei Kaninchen getestete Dosis war mit einem Abort verbunden. Die No-Effect-Dosen für unerwünschte Wirkungen auf die embryo-fetale Entwicklung von Ratten und Kaninchen (20 bzw. 30 mg / kg pro Tag) waren mit Plasma-AUCs ≈ 0,2-mal so hoch wie beim Menschen bei der MRHD assoziiert.

In einer prä- und postnatalen Entwicklungsstudie an Ratten (Dosierung von der Implantation bis zum Absetzen), die mit oralen Dosen von 5, 30 und 150 mg / kg pro Tag durchgeführt wurde (verbunden mit Plasma-AUCs bis zum ≈1,5-fachen der beim Menschen bei der MRHD), wurden bei allen getesteten Dosen ein vermindertes Wachstum und Überleben der Nachkommen beobachtet. Eine No-Effect-Dosis für Nebenwirkungen auf die prä- und postnatale Entwicklung wurde nicht nachgewiesen. Die niedrigste getestete Dosis war mit der Plasma-AUC < 0, 1-mal so hoch wie beim Menschen bei der MRHD assoziiert.

Schwangerschaftsregister

Um Informationen über die Auswirkungen einer In-utero-Exposition gegenüber Rufinamid bereitzustellen, wird Ärzten empfohlen, schwangeren Patienten, die Rufinamid einnehmen, die Aufnahme in das nordamerikanische Antiepileptikum-Schwangerschaftsregister zu empfehlen. Dies kann unter der gebührenfreien Nummer 1-888-233-2334 erfolgen und muss von den Patienten selbst durchgeführt werden. Informationen zur Registrierung finden Sie auch auf der Website http://www.aedpregnancyregistry.org/.

Stillende Mütter

Rufinamid geht wahrscheinlich in die Muttermilch über. Aufgrund des Potenzials schwerwiegender Nebenwirkungen bei stillenden Säuglingen durch Rufinamid sollte unter Berücksichtigung der Bedeutung des Arzneimittels für die Mutter entschieden werden, ob das Stillen abgebrochen oder das Arzneimittel abgesetzt werden soll.

Pädiatrische Anwendung

Sicherheit und Wirksamkeit wurden bei pädiatrischen Patienten im Alter von 1 bis 17 Jahren nachgewiesen. Die Wirksamkeit von Rufinamid bei pädiatrischen Patienten ab 4 Jahren basierte auf einer adäquaten und gut kontrollierten Studie mit Rufinamid, an der sowohl Erwachsene als auch pädiatrische Patienten ab 4 Jahren mit Lennox-Gastaut-Syndrom teilnahmen. Die Wirksamkeit bei Patienten im Alter von 1 bis unter 4 Jahren basierte auf einer überbrückenden Pharmakokinetik- und Sicherheitsstudie . Die Pharmakokinetik von Rufinamid bei pädiatrischen Patienten im Alter von 1 bis unter 4 Jahren ist ähnlich wie bei Kindern über 4 Jahren und Erwachsenen .

Sicherheit und Wirksamkeit bei pädiatrischen Patienten unter 1 Jahr wurden nicht nachgewiesen.

Geriatrische Anwendung

Klinische Studien mit Rufinamid umfassten keine ausreichende Anzahl von Probanden ab 65 Jahren, um festzustellen, ob sie anders als jüngere Probanden ansprechen. Im Allgemeinen sollte die Dosisauswahl für einen älteren Patienten vorsichtig sein und normalerweise am unteren Ende des Dosierungsbereichs beginnen, was die größere Häufigkeit einer verminderten Leber-, Nieren- oder Herzfunktion sowie einer Begleiterkrankung oder einer anderen medikamentösen Therapie widerspiegelt.

Die Pharmakokinetik von Rufinamid bei älteren Menschen ist ähnlich wie bei jungen Probanden .

Nierenfunktionsstörung

Die Pharmakokinetik von Rufinamid bei Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung (Kreatinin-Clearance < 30 ml/ min) war ähnlich wie bei gesunden Probanden. Eine Dosisanpassung bei Dialysepatienten sollte in Betracht gezogen werden .

Leberfunktionsstörung

Die Anwendung von Rufinamid bei Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung (Child-Pugh-Score 10 bis 15) wird nicht empfohlen. Vorsicht ist geboten bei der Behandlung von Patienten mit leichter (Child-Pugh-Score 5 bis 6) bis mittelschwerer (Child-Pugh-Score 7 bis 9) Leberfunktionsstörung.