Ärztliche Überwachung

Sandimmun sollte nur von Ärzten verschrieben werden, die Erfahrung in der immunsuppressiven Therapie haben und angemessene Nachuntersuchungen durchführen können, einschließlich regelmäßiger vollständiger körperlicher Untersuchung, Blutdruckmessung und Kontrolle der Laborsicherheitsparameter. Transplantationspatienten, die dieses Arzneimittel erhalten, sollten in Einrichtungen mit angemessenen Labor- und unterstützenden medizinischen Ressourcen behandelt werden. Der für die Erhaltungstherapie verantwortliche Arzt sollte vollständige Informationen für die Nachsorge des Patienten erhalten.

Lymphome und andere maligne Erkrankungen

Wie andere Immunsuppressiva erhöht Ciclosporin das Risiko, Lymphome und andere maligne Erkrankungen, insbesondere der Haut, zu entwickeln. Das erhöhte Risiko scheint eher mit dem Grad und der Dauer der Immunsuppression als mit der Verwendung spezifischer Wirkstoffe in Zusammenhang zu stehen.

Ein Behandlungsschema, das mehrere Immunsuppressiva (einschließlich Ciclosporin) enthält, sollte daher mit Vorsicht angewendet werden, da dies zu lymphoproliferativen Erkrankungen und soliden Organtumoren führen kann, von denen einige tödlich verlaufen können.

Angesichts des potenziellen Risikos einer Malignität der Haut sollten Patienten unter Sandimmun, insbesondere Patienten, die wegen Psoriasis oder atopischer Dermatitis behandelt werden, gewarnt werden, eine übermäßige ungeschützte Sonnenexposition zu vermeiden und keine gleichzeitige UV-B-Bestrahlung oder PUVA-Photochemotherapie zu erhalten.

Infektionen

Wie andere Immunsuppressiva prädisponiert Ciclosporin Patienten für die Entwicklung einer Vielzahl von bakteriellen, pilzlichen, parasitären und viralen Infektionen, häufig mit opportunistischen Erregern. Bei Patienten, die Ciclosporin erhielten, wurde eine Aktivierung latenter Polyomavirus-Infektionen beobachtet, die zu einer Polyomavirus-assoziierten Nephropathie (PVAN), insbesondere zu einer BK-Virus-Nephropathie (BKVN), oder zu einer JC-Virus-assoziierten progressiven multifokalen Leukoenzephalopathie (PML), führen können. Diese Zustände sind häufig mit einer hohen immunsuppressiven Gesamtbelastung verbunden und sollten bei der Differentialdiagnose bei immunsupprimierten Patienten mit sich verschlechternder Nierenfunktion oder neurologischen Symptomen berücksichtigt werden. Schwerwiegende und / oder tödliche Folgen wurden berichtet. Wirksame präventive und therapeutische Strategien sollten angewendet werden, insbesondere bei Patienten mit multipler immunsuppressiver Langzeittherapie.

Nierentoxizität

Eine häufige und potenziell schwerwiegende Komplikation, ein Anstieg des Serumkreatinins und des Harnstoffs, kann während der Sandimmun-Therapie auftreten. Diese funktionellen Veränderungen sind dosisabhängig und anfänglich reversibel und sprechen normalerweise auf eine Dosisreduktion an. Während der Langzeitbehandlung können einige Patienten strukturelle Veränderungen in der Niere entwickeln (z. B. interstitielle Fibrose), die bei Nierentransplantationspatienten von Veränderungen aufgrund chronischer Abstoßung unterschieden werden müssen. Eine häufige Überwachung der Nierenfunktion ist daher gemäß den lokalen Richtlinien für die betreffende Indikation erforderlich (siehe Abschnitte 4.2 und 4.8).

Hepatotoxizität

Sandimmun kann auch einen dosisabhängigen, reversiblen Anstieg des Serumbilirubins und der Leberenzyme verursachen (siehe Abschnitt 4.8). Bei Patienten, die mit Ciclosporin behandelt wurden, liegen Spontanberichte über Hepatotoxizität und Leberschädigung einschließlich Cholestase, Gelbsucht, Hepatitis und Leberversagen vor. Die meisten Berichte umfassten Patienten mit signifikanten Komorbiditäten, Grunderkrankungen und anderen Störfaktoren, einschließlich infektiöser Komplikationen und Begleitmedikationen mit hepatotoxischem Potenzial. In einigen Fällen, hauptsächlich bei Transplantationspatienten, wurde über tödliche Folgen berichtet (siehe Abschnitt 4.8). Eine engmaschige Überwachung der Parameter zur Beurteilung der Leberfunktion ist erforderlich, und abnormale Werte können eine Dosisreduktion erforderlich machen (siehe Abschnitte 4.2 und 5.2).

Ältere Bevölkerung (Alter 65 Jahre und älter)

Bei älteren Patienten sollte die Nierenfunktion mit besonderer Sorgfalt überwacht werden.

Überwachung der Ciclosporinspiegel (siehe Abschnitt 4.2)

Wenn Sandimmun bei Transplantationspatienten angewendet wird, ist die routinemäßige Überwachung der Ciclosporinspiegel im Blut eine wichtige Sicherheitsmaßnahme. Zur Überwachung des Ciclosporinspiegels im Vollblut wird ein spezifischer monoklonaler Antikörper (Messung der Stammverbindung) bevorzugt; es kann auch eine Hochleistungsflüssigkeitschromatographie (HPLC)-Methode verwendet werden, die auch die Stammverbindung misst. Wenn Plasma oder Serum verwendet wird, sollte ein Standardtrennungsprotokoll (Zeit und Temperatur) befolgt werden. Für die Erstüberwachung von Lebertransplantationspatienten sollte entweder der spezifische monoklonale Antikörper verwendet werden, oder es sollten parallele Messungen unter Verwendung sowohl des spezifischen monoklonalen Antikörpers als auch des unspezifischen monoklonalen Antikörpers durchgeführt werden, um eine Dosierung sicherzustellen, die eine ausreichende Immunsuppression bietet.

Bei Patienten ohne Transplantation wird eine gelegentliche Überwachung der Ciclosporin-Blutspiegel empfohlen, z. B. wenn Sandimmun gleichzeitig mit Substanzen angewendet wird, die die Pharmakokinetik von Ciclosporin beeinträchtigen können, oder bei ungewöhnlichem klinischem Ansprechen (z. b. mangelnde Wirksamkeit oder erhöhte Arzneimittelunverträglichkeit wie Nierenfunktionsstörungen).

Es muss daran erinnert werden, dass die Ciclosporinkonzentration in Blut, Plasma oder Serum nur einer von vielen Faktoren ist, die zum klinischen Status des Patienten beitragen. Die Ergebnisse sollten daher nur als Richtwert für die Dosierung in Bezug auf andere klinische und Laborparameter dienen.

Hypertonie

Während der Sandimmun-Therapie ist eine regelmäßige Überwachung des Blutdrucks erforderlich. Wenn sich Bluthochdruck entwickelt, muss eine geeignete blutdrucksenkende Behandlung eingeleitet werden. Isradipin (siehe Abschnitt 4.5).

Erhöhte Blutfette

Da berichtet wurde, dass Sandimmun einen reversiblen leichten Anstieg der Blutfette induziert, ist es ratsam, Lipidbestimmungen vor der Behandlung und nach dem ersten Therapiemonat durchzuführen. Falls erhöhte Lipide festgestellt werden, sollte eine Einschränkung des Nahrungsfetts und gegebenenfalls eine Dosisreduktion in Betracht gezogen werden.

Hyperkaliämie

Ciclosporin erhöht das Risiko einer Hyperkaliämie, insbesondere bei Patienten mit Nierenfunktionsstörungen. Vorsicht ist auch geboten, wenn Ciclosporin zusammen mit kaliumsparenden Arzneimitteln (z. B. kaliumsparenden Diuretika, Angiotensin-Converting-Enzym (ACE)-Hemmern, Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten) oder kaliumhaltigen Arzneimitteln sowie bei Patienten mit kaliumreicher Ernährung angewendet wird. Die Kontrolle des Kaliumspiegels in diesen Situationen ist ratsam.

Hypomagnesiämie

Ciclosporin erhöht die Clearance von Magnesium. Dies kann zu einer symptomatischen Hypomagnesiämie führen, insbesondere in der Zeit nach der Transplantation. Die Kontrolle des Serummagnesiumspiegels wird daher in der Zeit nach der Transplantation empfohlen, insbesondere bei neurologischen Symptomen / Anzeichen. Wenn dies als notwendig erachtet wird, sollte eine Magnesiumergänzung verabreicht werden.

Hyperurikämie

Bei der Behandlung von Patienten mit Hyperurikämie ist Vorsicht geboten.

Abgeschwächte Lebendimpfstoffe

Während der Behandlung mit Ciclosporin kann die Impfung weniger wirksam sein. Die Anwendung attenuierter Lebendimpfstoffe sollte vermieden werden (siehe Abschnitt 4.5).

Wechselwirkungen

Vorsicht ist geboten bei gleichzeitiger Anwendung von Ciclosporin mit Arzneimitteln, die die Ciclosporin-Plasmakonzentration durch Hemmung oder Induktion von CYP3A4 und/oder P-Glykoprotein wesentlich erhöhen oder senken (siehe Abschnitt 4.5).

Die Nierentoxizität sollte überwacht werden, wenn die Anwendung von Ciclosporin zusammen mit Wirkstoffen, die den Ciclosporinspiegel erhöhen, oder mit Substanzen, die nephrotoxische Wirkungen zeigen, begonnen wird (siehe Abschnitt 4.5).

Die gleichzeitige Anwendung von Ciclosporin und Tacrolimus sollte vermieden werden (siehe Abschnitt 4.5).

Ciclosporin ist ein Inhibitor von CYP3A4, dem Multidrug Efflux Transporter P-Glykoprotein und Organic Anion Transporter Proteins (OATP) und kann die Plasmaspiegel von Co-Medikamenten erhöhen, die Substrate dieses Enzyms und/oder Transporters sind. Bei gleichzeitiger Anwendung von Ciclosporin mit solchen Arzneimitteln ist Vorsicht geboten, oder die gleichzeitige Anwendung sollte vermieden werden (siehe Abschnitt 4.5). Ciclosporin erhöht die Exposition gegenüber HMG-CoA-Reduktase-Inhibitoren (Statine). Bei gleichzeitiger Anwendung mit Ciclosporin sollte die Dosierung der Statine reduziert und die gleichzeitige Anwendung bestimmter Statine gemäß den Empfehlungen auf dem Etikett vermieden werden. Die Statintherapie muss bei Patienten mit Anzeichen und Symptomen einer Myopathie oder bei Patienten mit Risikofaktoren, die für eine schwere Nierenschädigung, einschließlich Nierenversagen, infolge einer Rhabdomyolyse prädisponieren, vorübergehend abgesetzt oder abgebrochen werden (siehe Abschnitt 4.5).

Nach gleichzeitiger Gabe von Ciclosporin und Lercanidipin war die AUC von Lercanidipin um das Dreifache und die AUC von Ciclosporin um 21% erhöht. Daher sollte die gleichzeitige Anwendung von Ciclosporin und Lercanidipin vermieden werden. Die Verabreichung von Ciclosporin 3 Stunden nach Lercanidipin ergab keine Veränderung der Lercanidipin-AUC, aber die Ciclosporin-AUC war um 27% erhöht. Diese Kombination sollte daher im Abstand von mindestens 3 Stunden mit Vorsicht angewendet werden.

Spezielle Hilfsstoffe: Ethanol

Sandimmun enthält ca. 12% vol. Vinylalkohol. Eine 500-mg-Dosis von Sandimmun enthält 500 mg Ethanol, was fast 15 ml Bier oder 5 ml Wein entspricht. Dies kann bei alkoholkranken Patienten schädlich sein und sollte bei schwangeren oder stillenden Frauen, bei Patienten mit Lebererkrankungen oder Epilepsie oder bei Kindern berücksichtigt werden.

Spezielle Hilfsstoffe: Sorbit

Patienten mit seltenen erblichen Problemen der Fruktoseintoleranz sollten Sandimmun-Kapseln aufgrund des Vorhandenseins von Sorbit nicht einnehmen.

Zusätzliche Vorsichtsmaßnahmen bei Nicht-Transplantationsindikationen

Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion (außer Patienten mit nephrotischem Syndrom mit einem zulässigen Grad an Nierenfunktionsstörung), unkontrollierter Hypertonie, unkontrollierten Infektionen oder jeglicher Art von Malignität sollten kein Ciclosporin erhalten.

Vor Beginn der Behandlung sollte eine zuverlässige Baseline-Beurteilung der Nierenfunktion durch mindestens zwei eGFR-Messungen erfolgen. Die Nierenfunktion muss während der gesamten Therapie häufig untersucht werden, um eine Dosisanpassung zu ermöglichen (siehe Abschnitt 4.2).

Zusätzliche Vorsichtsmaßnahmen bei endogener Uveitis

Sandimmun sollte bei Patienten mit neurologischem Behcet-Syndrom mit Vorsicht angewendet werden. Der neurologische Status dieser Patienten sollte sorgfältig überwacht werden.

Es liegen nur begrenzte Erfahrungen mit der Anwendung von Sandimmun bei Kindern mit endogener Uveitis vor.

Zusätzliche Vorsichtsmaßnahmen beim nephrotischen Syndrom

Patienten mit abnormaler Nierenfunktion zu Studienbeginn sollten zunächst mit 2, 5 mg/kg/Tag behandelt und sehr sorgfältig überwacht werden.

Bei einigen Patienten kann es schwierig sein, eine Sandimmun-induzierte Nierenfunktionsstörung aufgrund von Veränderungen der Nierenfunktion im Zusammenhang mit dem nephrotischen Syndrom selbst nachzuweisen. Dies erklärt, warum in seltenen Fällen Sandimmun-assoziierte strukturelle Nierenveränderungen ohne Anstieg des Serumkreatinins beobachtet wurden. Eine Nierenbiopsie sollte bei Patienten mit steroidabhängiger Minimal-Change-Nephropathie in Betracht gezogen werden, bei denen die Sandimmun-Therapie länger als 1 Jahr aufrechterhalten wurde.

Bei Patienten mit nephrotischem Syndrom, die mit Immunsuppressiva (einschließlich Ciclosporin) behandelt wurden, wurde gelegentlich über das Auftreten von Malignomen (einschließlich Hodgkin-Lymphom) berichtet.

Zusätzliche Vorsichtsmaßnahmen bei rheumatoider Arthritis

Nach 6-monatiger Therapie muss die Nierenfunktion alle 4 bis 8 Wochen in Abhängigkeit von der Stabilität der Erkrankung, ihrer Begleitmedikation und Begleiterkrankungen beurteilt werden. Häufigere Kontrollen sind erforderlich, wenn die Sandimmun-Dosis erhöht oder eine gleichzeitige Behandlung mit einem NSAR eingeleitet oder dessen Dosierung erhöht wird. Ein Absetzen von Sandimmun kann auch erforderlich werden, wenn die während der Behandlung auftretende Hypertonie nicht durch eine geeignete Therapie kontrolliert werden kann.Wie bei anderen immunsuppressiven Langzeitbehandlungen muss ein erhöhtes Risiko für lymphoproliferative Erkrankungen berücksichtigt werden. Besondere Vorsicht ist geboten, wenn Sandimmun in Kombination mit Methotrexat aufgrund nephrotoxischer Synergie angewendet wird.

Zusätzliche Vorsichtsmaßnahmen bei Psoriasis

Ein Absetzen der Sandimmun-Therapie wird empfohlen, wenn die während der Behandlung auftretende Hypertonie mit einer geeigneten Therapie nicht kontrolliert werden kann.

Ältere Patienten sollten nur bei Vorliegen einer behindernden Psoriasis behandelt werden, und die Nierenfunktion sollte mit besonderer Sorgfalt überwacht werden.

Es liegen nur begrenzte Erfahrungen mit der Anwendung von Sandimmun bei Kindern mit Psoriasis vor.

Bei Psoriasis-Patienten unter Ciclosporin wie bei Patienten unter konventioneller immunsuppressiver Therapie wurde über die Entwicklung von Malignomen (insbesondere der Haut) berichtet. Hautläsionen, die nicht typisch für Psoriasis sind, aber im Verdacht stehen, bösartig oder prä-bösartig zu sein, sollten vor Beginn der Sandimmun-Behandlung biopsiert werden. Patienten mit malignen oder prämalignen Hautveränderungen sollten mit Sandimmun nur nach entsprechender Behandlung solcher Läsionen behandelt werden, und wenn keine andere Möglichkeit für eine erfolgreiche Therapie besteht.

Bei einigen Psoriasis-Patienten, die mit Sandimmun behandelt wurden, traten lymphoproliferative Störungen auf. Diese reagierten auf ein sofortiges Absetzen.

Patienten unter Sandimmun sollten keine gleichzeitige UV-B-Bestrahlung oder PUVA-Photochemotherapie erhalten.

Zusätzliche Vorsichtsmaßnahmen bei atopischer Dermatitis

Ein Absetzen von Sandimmun wird empfohlen, wenn die während der Behandlung auftretende Hypertonie nicht mit einer geeigneten Therapie kontrolliert werden kann.

Die Erfahrungen mit Sandimmun bei Kindern mit atopischer Dermatitis sind begrenzt.

Ältere Patienten sollten nur bei Vorliegen einer behindernden atopischen Dermatitis behandelt werden, und die Nierenfunktion sollte mit besonderer Sorgfalt überwacht werden.

Die benigne Lymphadenopathie ist häufig mit Fackeln bei atopischer Dermatitis verbunden und verschwindet ausnahmslos spontan oder mit allgemeiner Besserung der Erkrankung.

Lymphadenopathien, die während der Behandlung mit Ciclosporin beobachtet wurden, sollten regelmäßig überwacht werden.

Eine Lymphadenopathie, die trotz Verbesserung der Krankheitsaktivität anhält, sollte vorsorglich durch Biopsie untersucht werden, um das Fehlen eines Lymphoms sicherzustellen.Aktive Herpes-simplex-Infektionen sollten vor Beginn der Behandlung mit Sandimmun abklingen, sind jedoch nicht unbedingt ein Grund für den Entzug der Behandlung, wenn sie während der Therapie auftreten, es sei denn, die Infektion ist schwerwiegend.

Hautinfektionen mit Staphylococcus aureus sind keine absolute Kontraindikation für die Sandimmun-Therapie, sollten jedoch mit geeigneten antibakteriellen Mitteln kontrolliert werden. Orales Erythromycin, von dem bekannt ist, dass es die Blutkonzentration von Ciclosporin erhöhen kann (siehe Abschnitt 4.5), sollte vermieden werden. Wenn es keine Alternative gibt, wird empfohlen, die Blutspiegel von Ciclosporin, die Nierenfunktion und die Nebenwirkungen von Ciclosporin genau zu überwachen.

Patienten unter Sandimmun sollten keine gleichzeitige UV-B-Bestrahlung oder PUVA-Photochemotherapie erhalten.

Pädiatrische Anwendung in Nicht-Transplantationsindikationen

Mit Ausnahme der Behandlung des nephrotischen Syndroms liegen keine ausreichenden Erfahrungen mit Sandimmun vor. Die Anwendung bei Kindern unter 16 Jahren für andere Nicht-Transplantationsindikationen als das nephrotische Syndrom kann nicht empfohlen werden.