Die Sichelzellenkrankheit (SCD) ist eine globale Störung der öffentlichen Gesundheit, von der Millionen von Menschen auf der ganzen Welt betroffen sind. Es handelt sich um eine monogene Störung, die durch eine A-zu-T-Punktmutation im 𝛽-Globin-Gen verursacht wird und abnormales Hämoglobin S (Hb S) produziert, das im desoxygenierten Zustand polymerisiert und zu einer körperlichen Verformung oder Sichelbildung der Erythrozyten führt. Sichel-Erythrozyten fördern Vaso-Okklusion und Hämolyse, die zwei wichtige zelluläre Kennzeichen der Krankheit sind. Schnelle Fortschritte beim Verständnis der molekularen Genetik von SCD in der ersten Hälfte des 20.Jahrhunderts wurden nicht durch vergleichbare Fortschritte beim Verständnis seiner klinischen Komplikationen und der Entwicklung wirksamer Therapien erreicht. Die zeitgenössische Neubewertung von SCD als Produkt mehrerer Geninteraktionen verspricht, die historischen Einschränkungen des Paradigmas der Einzelgenkrankheit zu überwinden, das die Übersetzung von Forschungsentdeckungen in den klinischen Nutzen unweigerlich behindert hat.Zwei wegweisende Arbeiten der Nobelpreisträger Linus Pauling und Janet Watson in den späten 1940er Jahren lieferten die molekularen Grundlagen für SCD und eine rationale Strategie zur Behandlung der Krankheit. Die Veröffentlichung von Pauling et al., Sichelzellenanämie, eine molekulare Krankheit, in der Natur im Jahr 1949 etablierte SCD als die erste molekulare menschliche Krankheit, und es etablierte das Vererbungsmuster der Störung und der monogenen Krankheiten im Allgemeinen. Darüber hinaus legte diese bahnbrechende Arbeit den Grundstein für die Explosion des Wissens in der humanen Molekulargenetik Jahrzehnte später, die eine neue Disziplin namens Gentherapie hervorbrachte. Die Veröffentlichung von Watson Die Bedeutung des Mangels an Sichelzellen bei Negerkindern lieferte 1948 das Konzept, dass fötales Hämoglobin (HBF) das klinische Erscheinungsbild von SCD zum ersten Mal verbessert und damit einen der am intensivsten untersuchten Bereiche der SCD-Forschung einleitet. Fortschritte in der Genetik, zellulären und molekularen Mechanismen und Therapie von SCD in den zwei Jahrzehnten nach den bahnbrechenden Arbeiten von Pauling und Watson wurden in erster Linie durch Studien an den Erythrozyten angetrieben, die Polymerisation von HBV und Antisickling Hämoglobin Varianten, Rheologie und rote Zellmembran. Ein Highlight unter diesen Studien war die bahnbrechende Arbeit von Kan und Dozy, die in dem Artikel DNA Sequence Adjacent to the Human Beta-Globin Structural Gene: Relationship to Sickle Mutation veröffentlicht wurde. Diese Studie beschrieb zum ersten Mal das Vorhandensein von Einzelnukleotid-Polymorphismen im menschlichen Genom und leitete einen neuen Forschungsweg ein, der zur Entdeckung des multizentrischen Ursprungs der Sichelmutation führte, und legte den Grundstein für genetische Assoziationsstudien bei SCD, die derzeit ein Schwerpunkt mehrerer Untersuchungen sind. Der Umfang der SCD-Forschung erweiterte sich in den 1980er Jahren über die Erythrozyten hinaus auf die Gefäßbiologie, insbesondere das Endothel, die Gerinnung und die Entzündung. Zwanzig Jahre später ist der überzeugendste Beweis dafür, dass diese Faktoren eine entscheidende Rolle bei der Pathogenese von SCD spielen, der Nachweis, dass die durch den Tumornekrosefaktor induzierte Adhäsion von Leukozyten an das vaskuläre Endothel die anfänglichen zellulären Ereignisse der Vasookklusion in einem Mausmodell von SCD liefert. Paradigmenwechsel Einblicke in die Mechanismen der Globin-Genexpression, angeführt von der Entdeckung der Locus Control Region (LCR) durch zwei Gruppen in den 1990er Jahren läuteten eine neue Ära in der SCD-Forschung ein. Erstens halfen diese Erkenntnisse, entwicklungsregulierte und klinisch relevante transgene Mausmodelle von SCD zu erstellen. Zweitens ermöglichten sie die Entwicklung wirksamer DNA-Vektoren für die Gentherapie von SCD, die sich weiter verbessern, wenn neue Elemente von Genabgabesystemen verfügbar werden und in Vektoren der neueren Generation integriert werden.

Die aktuelle Sonderausgabe von Anemia enthält Original-Forschungsartikel über Fortschritte auf dem Weg zur Hb F-Induktion mit neuartigen pharmakologischen Wirkstoffen und künstlichen Zinkfinger-Transkriptionsfaktoren sowie ein webbasiertes Tool zur Bewertung der Einhaltung der Hydroxyharnstofftherapie. Das letztere Instrument stellt Bemühungen dar, neue Technologien zu integrieren, um die klinische Versorgung von Personen mit SCD zu verbessern. Ebenfalls in dieser Ausgabe enthalten ist der erste Bericht einer kongolesischen Gruppe über die Assoziation von HBV-Spiegeln mit klinischem Schweregrad in dieser Population. Mehrere Artikel berichten über eine Veränderung der Redoxumgebung und verknüpfen dieses Phänomen mit einer beeinträchtigten hämatopoetischen Vorläufer- und Stammzellfunktion, die durch die Behandlung mit n-Acetylcystein bei transgenen SCD-Mäusen verbessert wurde, reduzierte Migration von endothelialen Vorläuferzellen, die von Kindern mit SCD stammen, und schließlich eine Assoziation von oxidativen Stressmarkern mit einem atherogenen Index bei Erwachsenen mit Sichelnephropathie. Was über die schädlichen Auswirkungen der Sichel auf den Urogenitaltrakt und die Rolle der zyklischen Nukleotidsignalisierung bekannt ist, wird überprüft. Schließlich berichten Artikel über zwei endotheliale Dysfunktionen, einschließlich einer erhöhten Aktivität der Elastase Cathepsin K und einer altersabhängigen Zunahme der Gefäßpermeabilität, die bei SCD-Mäusen mittleren Alters zu Lungenödemen führt. Die große Vielfalt experimenteller Studien in dieser Sonderausgabe stellt potenziell neue therapeutische Instrumente dar, die von neuartigen Ansätzen zur HBV-Induktion, einer verbesserten Stammzellfunktion und einem Biomarker zur Vorhersage des Risikos für SCD-Nephropathie reichen. Darüber hinaus können die Befunde einer endothelialen Dysfunktion über eine hochregulierte Cathepsinaktivität ein neues pharmakologisches Ziel darstellen, um die bei Kindern mit SCD beobachtete beschleunigte arterielle Verschlusskrankheit zu blockieren. Die Berichte in dieser Ausgabe werden die Forschungsbemühungen unterstützen, die Lücke zwischen dem Verständnis der SCD-Genetik und der Entwicklung effektiver neuer klinischer Versorgungsansätze und therapeutischer Optionen zu schließen.

Betty S. Tempo
Solomon F. Ofori-Acquah
Kenneth R. Peterson