Kitsch zog 2002 nach New York City, nachdem er die Gelegenheit erhalten hatte, bei IMG zu modellieren; Er studierte dort auch Schauspiel und wurde Ernährungsberater und Personal Trainer. In New York war er eine Zeit lang obdachlos und schlief mitten in der Nacht in U-Bahnen. 2004 zog er nach Los Angeles, wo er für Diesel und Abercrombie & Fitch modellierte. Er erschien auch in der limitierten Auflage Couchtisch Buch über Gesicht von Promi-Fotografen John Russo.2006 wurde Kitsch in seiner Breakout-Rolle in der NBC Sports Teen Drama-Fernsehserie Friday Night Lights besetzt, die auf Peter Bergs gleichnamigem Film von 2004 basiert und in der fiktiven Stadt Dillon, Texas, spielt. Für fünf Staffeln porträtierte Kitsch die Rolle von Tim Riggins, einem Highschool-Schüler, der der Verteidiger / Running Back der Dillon Panthers ist. Die Serie wurde im Oktober 2006 mit universellem Beifall von Kritikern und über 7,7 Millionen Zuschauern uraufgeführt. Kitsch hat ausgeschlossen, seine Rolle in einer möglichen Fortsetzung der Fernsehserie zu wiederholen. Er spielte Pogue Parry im Bund, neben Steven Strait, Sebastian Stan, Laura Ramsey, Toby Hemingway, Jessica Lucas und Chace Crawford. Im Februar 2008 unterschrieb er, um Gambit im X-Men-Franchise-Spin-off zu spielen X-Men Origins: Wolverine, veröffentlicht im Mai 2009. Der Fan-Lieblingscharakter Gambit, Kitsch Staaten, „Ich wusste von ihm, aber ich wusste nicht, das Folgende hatte er. Ich bin mir sicher, dass ich dem immer noch ausgesetzt sein werde. Ich liebe den Charakter, ich liebe die Kräfte, und ich liebe, was sie mit ihm gemacht haben. Ich wusste nicht so viel, aber nach meiner Erfahrung war es ein Segen, hineinzugehen und meine Einstellung zu ihm zu entwickeln. Ich bin begeistert davon, gelinde gesagt.“

2010 spielte Kitsch in Steven Silvers The Bang Bang Club, einem historischen Drama in Südafrika, das die letzten blutigen Tage der Apartheid dokumentiert. Er musste in zwei Monaten 35 Pfund abnehmen, um neben Ryan Phillippe und Malin Åkerman die Rolle des Fotojournalisten Kevin Carter zu spielen. Im November 2010 nannte der Hollywood Reporter Kitsch als einen der jungen männlichen Schauspieler, die „drängen – oder gedrängt werden“, Hollywood als neue „A-Liste“ zu übernehmen. In dem Disney-Film John Carter aus dem Jahr 2012, der auf Edgar Rice Burroughs Fantasy-Roman A Princess of Mars basiert, spielte er die Titelfigur, einen konföderierten Soldaten, der zum Mars transportiert wird. Während der Film an der Kinokasse floppte, sagte Kitsch: „Ich bin sehr stolz auf John Carter. Box Office bestätigt mich nicht als Person oder als Schauspieler.“ Im Mai 2012 spielte Kitsch in Peter Bergs Battleship, basierend auf Hasbros Spielzeugspiel, als Lieutenant Alex Hopper. Der Film markiert seine Wiedervereinigung mit Berg und ehemaligen Friday Night Lights Co-Star, Jesse Plemons. Im Juli 2012 spielte er in Oliver Stones Savages mit Blake Lively, Salma Hayek und Aaron Taylor-Johnson. Hitfixs Filmkritiker Drew McWeeny schrieb positiv über Kitschs Bindung an Johnson, die er als „nicht nur glaubwürdig, sondern im gesamten Film lebendig und authentisch“ beschrieb. McWeeny schrieb, dass Kitsch in diesem Film mit einer Ensemblebesetzung richtig eingesetzt wurde, die ihn in Szenen drängte oder herausforderte, was dazu führte, dass er sie mit angemessener Intensität spielte.2013 spielte Kitsch in The Grand Seduction, einem Remake von Jean-François Pouliots französisch-kanadischem La Grande Séduction (2003) unter der Regie von Don McKellar, und einem weiteren Peter Berg-Film, Lone Survivor, der auf Marcus Luttrells Buch basiert. Er spielt neben Jim Parsons, Julia Roberts und Mark Ruffalo in Ryan Murphys The Normal Heart, das am 25.Mai 2014 auf HBO ausgestrahlt wurde. Kitsch war in Verhandlungen für die Hauptrolle im amerikanischen Remake von The Raid. Das Remake wurde nie Wirklichkeit. Kitsch spielte in der zweiten Staffel von True Detective, gegenüber Vince Vaughn, Rachel McAdams, und Colin Farrell. Kitsch wird schreiben, Regie führen und in den Dramastücken mitspielen.

2017 spielte Kitsch in American Assassin, wo er den Hauptschurken und nur die Tapferen spielt. 2018 spielte er die Rolle des Kultführers David Koresh in der Paramount Channel-Miniserie Waco. Später in diesem Jahr wurde bekannt, dass Kitsch eine in der Entwicklung befindliche Serie bei HBO gelandet hatte. Von Son’s of Anachary Schriftsteller John Barcheski und Regisseur Matt Shakman, Die Serie würde Kitsch die Besetzung führen und die Serie produzieren. 2019 spielte Kitsch in 21 Bridges mit Chadwick Boseman und Sienna Miller. Ebenfalls im Jahr 2019 wurde angekündigt, dass Kitsch die Hauptrolle in Neill Blomkamps Inferno spielen würde, dessen Dreharbeiten aufgrund von COVID-19 eingestellt wurden, bevor sie überhaupt begannen. 2020 spielte Kitsch in der deutschen TV-Serie Shadowplay, in der auch Michael C. Hall, Logan Marshall-Green, Nina Hoss und Tuppence Middleton zu sehen waren. Er wurde angezapft, um Colson Baker, besser bekannt als Machine Gun Kelly, in dem Film Wash Me In The River zu ersetzen, wo er an der Seite von Robert De Niro und John Malkovich mitgespielt hätte, Kitsch würde jedoch aus unbekannten Gründen ausfallen, um durch Jack Huston ersetzt zu werden. Anfang 2021 wurde bekannt, dass Kitsch neben Chris Pratt in Antoine Fuquas The Terminal List als Ben Edwards spielen würde. Der Rest der Besetzung ist Riley Keough, Constance Wu und Jeanne Tripplehorn. Er hat auch gehänselt, dass er ein paar Dinge in der „Pipeline“ hat, die er gerne erreichen würde, aber nicht ankündigen kann, da die Verträge nicht unterschrieben sind.