Nach dem College kehrte Kiser in seine Heimatstadt Omaha zurück und arbeitete drei Jahre lang als Ingenieur, während er in Amateurproduktionen mitwirkte; mehr als 50 Stücke. Kisers erste zwei Jahre in New York City umfassten eine Reihe von Kleinteilen, die von Theater über Fernsehen bis hin zu Werbespots reichten. 1967 erlangte Kiser bedeutende Anerkennung für seine Arbeit und gewann sowohl einen Obie Award als auch einen Theater World Award für Fortune und Men’s Eyes.

Als lebenslanges Mitglied des Actors Studios war Kiser regelmäßig in mehreren Seifenopern zu sehen, darunter The Secret Storm und The Doctors. 1978 spielte er in den kurzlebigen Sitcoms The Roller Girls und Sugar Time!. In den 1970er und frühen 1980er Jahren trat Kiser in Three’s Company, One Day At A Time, The Love Boat, Night Court, 227, Maude und den Golden Girls auf.

Eine seiner Rollen war in dem TV-Drama Hill Street Blues, in dem er den Komiker Vic Hitler („Vic the Narcoleptic Comic“) spielte. Er war Darsteller der syndizierten Sketch-Comedy-Show Off the Wall und Teil des Ensembles von Carol Burnetts Carol & Company, die 1990 ausgestrahlt wurde. In den 1990er Jahren erschien er auf Walker, Texas Ranger, Der frische Prinz von Bel-Air, Lois & Clark: Die neuen Abenteuer von Superman (als H. G. Wells) und Will & Gnade.

Seine Filmauftritte umfassen Fast Charlie… the Moonbeam Rider (1979), Rich Kids (1979), Steel (1979), Auge um Auge (1981), Making Love (1982), Six Pack (1982), Starflight: Das Flugzeug, das nicht landen konnte (1983), Surf II (1984), From a Whisper to a Scream (1987) und Freitag der 13. Teil VII: Das neue Blut (1988).Kiser spielte in Weekend at Bernie’s (1989) in der Titelrolle von Bernie Lomax, dem korrupten Versicherungsmanager, der für den größten Teil des Films tot ist. Bernies junge Mitarbeiter, gespielt von Jonathan Silverman und Andrew McCarthy, versuchen die Menschen davon zu überzeugen, dass Bernie noch lebt. Er wiederholte die Rolle in Weekend at Bernie’s II (1993). Seit 2012 generierten mehrere YouTube-Videos mit „The Bernie Dance“ bis April 2016 insgesamt mehr als 17 Millionen Aufrufe.

Weitere Filmauftritte sind Mannequin Two: In Bewegung (1991), In die Sonne (1992), Das Versprechen (2011) und ein Weihnachtsbaumwunder (2013).

In den frühen 2010er Jahren begann Kiser mit der Arbeit an The Accidental President, was zu seiner Teilnahme an der zweiten Staffel von Johnny Dynamo führte. Dieser Show folgte Kisers Hauptrolle in dem Spielfilm The Body Sculptor als Dr. Jason Stone. Der Film sollte 2016 fertiggestellt und veröffentlicht werden.2013 zog Kiser nach Austin, Texas, wo er eine Schauspielschule gründete, die Actors Arena, die 2016 geschlossen wurde. Der Unterricht stand Schülern jeden Alters und jeder Erfahrungsstufe offen und diente während des dreijährigen Laufs etwa 300 Schülern.