Dieses Protokoll zur systematischen Überprüfung wird gemäß der Anweisung Preferred Reporting Items for Systematic Review and Meta-Analysis Protocols (PRISMA-P) veröffentlicht. Das Überprüfungsprotokoll wurde am 19.Dezember 2017 auf der PROSPERO-Website (http://www.crd.york.ac.uk/PROSPERO/display_record.php?ID=CRD42017084400) registriert (CRD42017084400). Alle methodischen Instrumente, die in diesem Review verwendet werden, werden von der Cochrane Prognosis Methods Group unterstützt.

Kriterien für die Berücksichtigung von Studien für diesen Review

Die Einschluss- und Ausschlusskriterien für diesen Review sind nachstehend zusammengefasst.

Arten von Studien

Original-Forschungsartikel Zur externen Validierung des Herzscores sind für diese Überprüfung berechtigt. Ableitungs- und Intervallvalidierungsstudien werden ausgeschlossen. Randomisierte kontrollierte Studien, prospektive Beobachtungsstudien und retrospektive Beobachtungsstudien werden für die Aufnahme in Betracht gezogen. Damit eine retrospektive Studie aufgenommen werden kann, müssen die Assessoren der Anamnese und des EKGs für das Ergebnis von MACE geblendet sein. Wenn dies in der Methodik der Studie nicht klar angegeben ist, werden die Autoren kontaktiert, um zu klären, ob die Assessoren angemessen geblendet wurden. Wenn nach dem Versuch, die Studienautoren zu kontaktieren, weiterhin Unsicherheit hinsichtlich der Verblindung besteht, wird die Studie von dieser Überprüfung ausgeschlossen. Es gibt keine Einschränkungen hinsichtlich der Sprache oder des Zeitrahmens der Veröffentlichung.

Arten von Teilnehmern

Studien zur Bewertung von Patienten mit möglichem ACS (siehe Tabelle 4) bei der ersten ärztlichen Beurteilung in einer ED- oder Brustschmerzeinheit wird für die Aufnahme in Betracht gezogen. Brustschmerzeinheiten existieren in einigen, aber nicht allen Gerichtsbarkeiten. Diese Einheiten befinden sich typischerweise in oder in der Nähe der ED und bieten eine Umgebung für Beobachtung und Untersuchung von akuten Brustschmerzpatienten . Da unsere interessierende Population alle Patienten umfasst, die sich einer ED mit möglichem ACS präsentieren, werden Studien nur eine Teilmenge der interessierenden Population (z. nur Patienten mit HERZ (0-3) werden ausgeschlossen. In ähnlicher Weise werden Studien, die nicht alle Patienten einbeziehen, die in der ED- oder Brustschmerzeinheit einen Streitkolben tragen, ebenfalls ausgeschlossen. Eine Ausnahme wird gemacht, wenn eine Studie Patienten mit definitivem STEMI oder ACS bei der ersten Beurteilung ausschließt, da diagnostische Unsicherheit fehlt, und diese Patienten werden in der Regel sofort in die nächstgelegene Herzkatheterisierungseinrichtung gebracht.

Arten von Interventionen

Bei allen Patienten muss ein Herzwert anhand der Daten ermittelt werden, die bei der ersten ärztlichen Beurteilung erhalten wurden.

Arten von Vergleichen

Die Arten von Vergleichen sind nicht anwendbar.

Arten von Ergebnismaßnahmen

Primäre Ergebnisse

Das primäre Ergebnis ist MACE innerhalb von 6 Wochen nach der ersten ED- oder Brustschmerzeinheit Beurteilung. Schwerwiegende unerwünschte kardiale Ereignisse sind ein zusammengesetztes Ergebnis, das Tod, MI, PCI oder CABG umfasst. Das primäre Ergebnis wird sein stratifiziert nach Herzwert 0-3 und Herzwert 4-10.

Die Absicht des HERZ-Scores ist es, eine Risikogruppe von Patienten zu identifizieren, die sicher aus der ED entlassen werden können. Der Herzwert 0-3 repräsentiert die Niedrigrisikogruppe, wie sie in der Ableitungsstudie des Vorhersagemodells definiert ist. Die Autoren des Reviews vom Mai 2017 stimmten diesem Stratifizierungsansatz zu und identifizierten 4101 von 11.217 (36,6%) Patienten in ihrer Analyse als risikoarm . Die gepoolte Prävalenz von MACE betrug bei diesen 4101 Patienten 1,6% (95%–KI 1,2-2,0%). Dies scheint ein vernünftiges Risikoniveau zu sein, bei dem eine gemeinsame Entscheidung zwischen Arzt und Patient über die Entlassung im Vergleich zur fortgesetzten Beobachtung oder Untersuchung im Krankenhaus eingeleitet werden kann. Während alternative Stratifizierungsstrategien das MACE-Risiko weiter senken können, muss dies ausgeglichen werden, indem ein höherer Anteil der Patienten unnötigen Beobachtungen und Untersuchungen unterzogen wird.

Sekundäre Ergebnisse

Sekundäre Ergebnisse sind Tod innerhalb von 6 Wochen nach anfänglicher ED oder Beurteilung der Brustschmerzeinheit und MI innerhalb von 6 Wochen nach anfänglicher ED oder Beurteilung der Brustschmerzeinheit. Wenn eine Studie nicht genügend Informationen enthält, um sekundäre Ergebnisse zu bestimmen, werden die Autoren kontaktiert. Wenn nach dem Versuch, die Autoren der Studie zu kontaktieren, diese Informationen nicht verfügbar sind, wird die Studie von der sekundären Ergebnisanalyse ausgeschlossen. Sekundäre Ergebnisse werden ebenfalls stratifiziert durch HERZ-Score 0-3 und HERZ-Score 4-10.

Suchmethoden zur Identifizierung von Studien

Mehrere Strategien werden verwendet, um potenziell relevante Studien zu identifizieren, einschließlich elektronischer Recherchen, Handrecherchen von Referenzlisten und Konferenzberichten und Kontaktaufnahme mit Inhaltsexperten. Eine vorläufige Durchsuchung wurde am 28.November 2017 durchgeführt. Die endgültige Suche wird im Juli 2018 durchgeführt.

Elektronische Suche

Die elektronische Datenbanksuche umfasst Folgendes:

• MEDLINE mit PubMed;

• EMBASE mit OvidSP;

• Kumulativer Index der Literatur zur Krankenpflege und verwandten Gesundheitsfragen (CINAHL);

• Web of Science (WoS) (alle Datenbanken);

• Cochrane Central Register of Controlled Trials (CENTRAL);

• Cochrane Database of Systematic Reviews (CDSR);

• NHS Database of Abstracts Bewertungen von Effekten (DARE); und

• NIHR Health Technology Assessment (HTA) Programm.

Klinische Studien.gov, das ISRCTN-Register, die International Clinical Trials Registry Platform (ICTRP) der Weltgesundheitsorganisation und PROSPERO werden nach unveröffentlichten und laufenden Studien durchsucht. Datenbanken werden mit den Freitextbegriffen „HEART Score“ oder „HEART Pathway“ ohne Feld-, Sprach- oder Veröffentlichungsbeschränkungen durchsucht. Die Suchstrategie mit den entsprechenden vorläufigen Ergebnissen ist in Zusatzdatei 1: Anhang S1 enthalten.

Zusätzliche Suchstrategien

Referenzlisten für einschlussfähige Primärstudien und Übersichtsartikel werden überprüft, um potenziell relevante Zitate zu identifizieren. Konferenzberichte der Canadian Association of Emergency Physicians (CAEP), des American College of Emergency Physicians (ACEP), der Society for Academic Emergency Medicine (SAEM) und der International Conference on Emergency Medicine (ICEM) werden von Hand durchsucht. Die Suche nach Tagungsbänden wird auf 2008 beschränkt, das Jahr, in dem der HEART Score erstmals abgeleitet und veröffentlicht wurde

Datenerhebung und -analyse

Auswahl von Studien

Ergebnisse aus den Suchstrategien werden in einem Referenzmanager-Programm zusammengefasst, wobei Duplikate ausgeschlossen werden. Zwei Autoren (CB, CT) führen das Titel- und Abstract-Screening durch, wobei offensichtlich nicht förderfähige Studien ausgeschlossen sind. Aus den identifizierten potenziell relevanten Artikeln führen zwei Autoren (CB, CT) unabhängig voneinander die Volltextüberprüfungen durch und wählen Studien zur Aufnahme unter Verwendung eines standardisierten Formulars zur Aufnahme von Artikeln aus (siehe zusätzliche Datei 1: Anhang S2). Meinungsverschiedenheiten werden durch Diskussion gelöst, um einen Konsens oder eine Entscheidung durch Dritte zu erzielen. Eine Liste der eingeschlossenen Studien wird vervollständigt (siehe zusätzliche Datei 1: Anhang S3).

Datenextraktion und -management

Zwei Autoren (CB, CT) werden die Daten unabhängig voneinander aus den eingeschlossenen Studien extrahieren ein elektronisches Datenextraktionsformular (siehe Zusätzliche Datei 1: Anhang S4). Meinungsverschiedenheiten, die nicht durch Konsens gelöst werden, werden von einem dritten Autor (TH) beurteilt. Das Datenextraktionsformular basiert auf der Checkliste für kritische Bewertung und Datenextraktion für systematische Überprüfungen von Vorhersagemodellierungsstudien (CHARMS) , die entsprechend dem Umfang dieser Überprüfung geändert wurde (d. h. externe Validierungsstudien). Diese Checkliste bietet einen Rahmen für die Extraktion wichtiger Informationen aus Studien zu Vorhersagemodellen.

Bewertung des Risikos einer Verzerrung in eingeschlossenen Studien

Um das Risiko einer Verzerrung innerhalb einzelner Studien zu bewerten, wird das Tool Quality in Prognosis Studies (QUIPS) für prognostische Studien verwendet . Fünf Bias-Domänen (siehe Tabelle 5) werden gemäß den QUIPS-Tool-Kriterien mit einem niedrigen, moderaten oder hohen Bias-Risiko bewertet. Zwei unabhängige Gutachter (CB, CT) bewerten jede eingeschlossene Studie auf Verzerrung. Meinungsverschiedenheiten werden durch Diskussion oder Third-Party Adjudication (TH) gelöst. Die Ergebnisse der Risikobewertung für Verzerrungen werden in Tabellenformat mit Farbcodierung zur einfachen Visualisierung dargestellt.

Datenanalyse und Messung der Leistung des Vorhersagemodells

Deskriptive Statistiken werden als Mittelwerte mit Standardabweichungen (SD) und Medianen mit Interquartilbereichen (IQR) dargestellt. Die Ergebnisse in diesem Review sind dichotom und werden als gepoolte Prävalenzen, Mantel-Haenszel-Risiko-Ratios (RRs) und absolute Risikoreduktionen (ARRs) mit 95% Konfidenzintervallen (CI) dargestellt. Die Leistung des Vorhersagemodells wird unter Verwendung von Maßnahmen zur Diskriminierung, Kalibrierung und a zusammengefasst Entscheidungskurvenanalyse (DCA).Diskriminierung bezieht sich auf die Fähigkeit eines Vorhersagemodells, zwischen Patienten zu unterscheiden, die das Ergebnis entwickeln und nicht entwickeln . Im Kontext des primären Ergebnisses dieses Reviews liefert die C-Statistik die Wahrscheinlichkeit, dass ein zufällig ausgewählter Patient, der eine MACE erlebt hatte, einen höheren Risiko-HERZ-Score hatte als ein Patient, der keine MACE erlebt hatte. Die C-Statistik ist gleich der Fläche unter der ROC-Kurve (Receiver Operating Characteristic).

Die Kalibrierung bezieht sich auf die Genauigkeit der vorhergesagten Risikowahrscheinlichkeiten eines Modells und gibt an, inwieweit erwartete und beobachtete Ergebnisse übereinstimmen . Das Zusammenfassen von Schätzungen der Kalibrierung ist schwierig, da Kalibrierungsdiagramme häufig nicht dargestellt werden und Studien dazu neigen, verschiedene Arten von zusammenfassenden Statistiken in der Kalibrierung zu melden . Als Ergebnis wird die Kalibrierung quantifiziert durch individuelle Studie und Zusammenfassung beobachtet zu erwarteten Ereignisverhältnissen (O: E-Ereignisverhältnisse) mit 95% Konfidenzintervalle stratifiziert durch Herzwerte von 0-3 und 4-10. Das zusammengefasste O: E-Ereignisverhältnis bietet einen groben Hinweis auf die Gesamtkalibrierung des Modells über den gesamten Bereich der vorhergesagten Risiken .Die Entscheidungskurvenanalyse (Decision Curve Analysis, DCA) ist eine Methode zur Bewertung eines Prognosetools mit konkurrierendem Nutzen und Schaden über eine Reihe von Patientenpräferenzen und Risikotoleranzen hinweg . Die Entscheidung, einen Patienten mit möglichem ACS zu beobachten oder weiter zu untersuchen, hängt davon ab, wie zuversichtlich der Kliniker in der Prognose eines Patienten ist, die Wirksamkeit und Komplikationen einer zusätzlichen Beobachtung oder Untersuchung und die Bereitschaft des Patienten, die Belastung eines Beobachtungs- oder Untersuchungsplans zu akzeptieren, der möglicherweise unnötig ist. Um diese klinischen Entscheidungsherausforderungen anzugehen, verwendet DCA ein Maß, das als Schwellenwahrscheinlichkeit bezeichnet wird .In dieser Überprüfung stellt die Schwellenwahrscheinlichkeit die Wahrscheinlichkeit von MACE dar, bei der eine Person glaubt, dass der Schaden unnötiger Beobachtung oder Untersuchung (z. B. Koronarangiogramm), wenn MACE nicht auftritt, gleich ist der Nutzen der Beobachtung oder Untersuchung, wenn MACE auftritt (z. B. Früherkennung und Behandlung von MI oder obstruktiver koronarer Herzkrankheit durch PCI oder CABG). Die Wahrscheinlichkeitsschwelle variiert von Individuum zu Individuum. Wenn zusätzliche Beobachtung oder Untersuchung von einem Patienten wahrgenommen wird hoher Wert und minimale Morbidität, Unannehmlichkeiten und Kosten, die Schwellenwahrscheinlichkeit für das Fortfahren mit diesem Managementplan ist gering. Umgekehrt ist die Schwellenwahrscheinlichkeit hoch, wenn dieser Plan als minimal wirksam oder mit nachteiligen Auswirkungen verbunden empfunden wird . Schwellenwahrscheinlichkeiten bieten somit einen Rahmen für die Verarbeitung von Nutzen und Schaden zu einer patientenzentrierten, evidenzbasierten klinischen Entscheidung.

Der DCA dieses Reviews wird die folgenden Ansätze vergleichen: (1) beobachten oder untersuchen Sie alle Patienten, die sich einer ED mit möglichem ACS präsentieren, unabhängig vom Herzwert oder (2) beobachten oder untersuchen Sie nur Patienten mit Herzwert 4-10. In diesem DCA ist das wünschenswerte Ergebnis oder der „Nutzen“ eine zusätzliche Beobachtung oder Untersuchung für diejenigen Patienten, die eine Keule haben (true Positives). Das unerwünschte Ergebnis oder der „Schaden“ ist eine zusätzliche Beobachtung oder Untersuchung für diejenigen Patienten, die keine Keule haben (falsch positive Ergebnisse). Der Nettonutzen wurde berechnet, indem die Differenz zwischen dem erwarteten Nutzen und dem erwarteten Schaden ermittelt wurde. Der erwartete Nutzen wird durch den Anteil der Patienten dargestellt, die eine Keule haben und beobachtet oder untersucht werden (True-positive Rate). Der erwartete Schaden wird dargestellt, indem die falsch-positive Rate mit einem Gewichtungsfaktor multipliziert wird, der auf der Schwellenwahrscheinlichkeit des Patienten basiert (siehe Abb. 3) .

Wenn beispielsweise die Schwellenwahrscheinlichkeit eines Patienten für eine Keule 10% beträgt, wird der Gewichtungsfaktor auf den Anteil der beobachteten oder untersuchten Patienten angewendet wer keinen STREITKOLBEN hat, wäre 0,1 / 0,9 oder ein Neuntel. Dies minimiert die Auswirkungen falsch positiver Ergebnisse, da die Belastung durch einen unnötigen Managementplan vom Patienten als gering empfunden wird. Grafisch wird der DCA als Kurve ausgedrückt, mit einem Netto-Nutzen-Score auf der vertikalen Achse und Risikoschwellen auf der horizontalen Achse. Diese Analyse soll helfen, die klinische Entscheidungsfindung an die Schwellenwahrscheinlichkeit eines einzelnen Patienten anzupassen.

Bewertung der Heterogenität

Die Heterogenität wird durch Analyse der methodischen, klinischen und statistischen Vielfalt bewertet.

Die methodische Vielfalt wird in erster Linie anhand des Risikos der Befangenheit beurteilt Bewertung gemäß dem QUIPS-Tool (siehe Tabelle 5). Sensitivitätsanalysen werden durchgeführt, um die Robustheit der Ergebnisse zu bewerten nach Berücksichtigung der Auswirkungen subjektiver methodischer Annahmen und Einbeziehung von Studien mit hohem Risiko für Verzerrungen (siehe Abschnitt „Sensitivitätsanalyse“).Erwartete Quellen für wichtige klinische Vielfalt sind variable Baseline-Risiken von MACE, die Verwendung von konventionellen / zeitgenössischen versus hochempfindlichen Troponin-Assays und die Teilnahme an Kliniker versus Forscher oder Nicht-Teilnahme an Kliniker bestimmt HERZ-Scores. Subgruppenanalysen werden durchgeführt, um die Auswirkungen der klinischen Heterogenität zu untersuchen (siehe Abschnitt „Subgruppenanalysen“).

Statistische Heterogenität wird in Waldparzellen visuell dargestellt, wobei eine schlechte Überlappung der Konfidenzintervalle für die Ergebnisse einzelner Studien auf das Vorhandensein von Heterogenität hinweist . Formal wird die statistische Heterogenität unter Verwendung des Chi-Quadrat-Tests (χ2) und der I2-Statistik bewertet. Der χ2-Test bewertet, ob beobachtete Unterschiede in den Ergebnissen allein mit dem Zufall vereinbar sind . Ein niedriger P-Wert (oder eine große χ2-Statistik) liefert Hinweise auf Variationen in Effektschätzungen, die über den Zufall hinausgehen . Die I2-Statistik quantifiziert den Prozentsatz der Gesamtvariabilität in Effektschätzungen, der eher auf Heterogenität als auf Zufall zurückzuführen ist . Eine grobe Anleitung zur Interpretation der I2-Statistik lautet wie folgt: 0 bis 40% sind möglicherweise nicht wichtig, 30 bis 60% können eine moderate Heterogenität darstellen, 50 bis 90% können eine erhebliche Heterogenität darstellen und 75 bis 100% stellen eine beträchtliche Heterogenität dar . Es gibt Herausforderungen bei der Interpretation der I2-Statistik im Kontext prognostischer Studien, bei denen große Stichprobengrößen der eingeschlossenen Studien zu sehr engen Konfidenzintervallen führen. Infolgedessen kann die I2 für gepoolte Risikoschätzungen selbst bei geringfügigen Inkonsistenzen der Risikoschätzungen zwischen den einzelnen Studien extrem hoch sein . Wenn statistisch signifikante und erhebliche Heterogenität vorliegt (P < 0.10 und I2 > 75%) und eine Metaanalyse wird dennoch als angemessen erachtet, Begründung für die Durchführung einer Metaanalyse mit möglichen Erklärungen für statistische Heterogenität (z. B. Unterschiede in der Prävalenz von MACE zwischen Studien) wird untersucht.

Bewertung von Reporting Biases

Reporting Biases entstehen, wenn die Verbreitung von Forschungsergebnissen durch die Art und Richtung der Ergebnisse beeinflusst wird . Ein Trichterdiagramm wird generiert, wenn mindestens 10 Studien in die Metaanalyse einbezogen werden Maßnahmen der Effektgröße auf der horizontalen Achse aufgetragen und die Standardfehler dieser Maßnahmen auf der vertikalen Achse aufgetragen. Um Berichtsverzerrungen zu bewerten, wird die Symmetrie des Trichterdiagramms visuell überprüft, wobei auf der horizontalen Achse Maßnahmen der Effektgröße und auf der vertikalen Achse die Standardfehler dieser Maßnahmen. Der Nachweis kleiner Studieneffekte wird mit dem Egger-Test bewertet und visuell als Egger-Plot angezeigt.

Datensynthese

Es werden Metaanalysen durchgeführt, die ein Zufallseffektmodell implementieren. Externe Validierungsstudien unterscheiden sich typischerweise in Design, Ausführung und Case-Mix . Zufallseffektmodelle erlauben das Vorhandensein von Heterogenität zwischen Studien, indem angenommen wird, dass die in verschiedenen Studien geschätzten Effekte nicht identisch sind, sondern einer gewissen Verteilung folgen . Mantel-Haenszel RR- und ARR-Analysen werden mit Review Manager (RevMan) durchgeführt Software . Die Zusammenfassung ROC-Kurve und C-Statistik, gepoolt O:E-, Ratio- und DCA-Analysen werden mit Stata / IC-Software durchgeführt Anwendung von MIDAS- und DCA-Befehlen .

Subgruppenanalysen

Da die prognostische Leistung des Herzscores bei Patienten, die sich der ED mit möglichem ACS präsentieren, vom Ausgangsrisiko von MACE, dem verwendeten Troponin-Assay und der who abhängen kann bestimmt den Herzscore, die folgenden Subgruppenanalysen werden durchgeführt: (1) niedriges versus mittleres versus hohes Baseline-Risiko für MACE, (2) konventioneller / zeitgenössischer versus hochempfindlicher Troponin-Assay (siehe Tabelle 6) und (3) behandelnder Kliniker bestimmt versus Forscher oder nicht behandelnder Kliniker bestimmt Herzwert. Diese Untergruppen wurden ausgewählt, um die Verallgemeinerbarkeit der Ergebnisse auf variable klinische ED-Ansätze und Populationen zu maximieren.

Sensitivitätsanalyse

Eine Sensitivitätsanalyse ist eine Wiederholung einer Metaanalyse, bei der alternative Entscheidungen oder Wertebereiche subjektiver Natur ersetzt werden . Zum Beispiel sind einige Forscher von der Definition eines Herz-Score mit geringem Risiko abgewichen, wie in der Ableitungsstudie des Scores beschrieben (HERZ-Score 0-3), anstatt ein geringes Risiko als solche mit HERZ-Score 0-2 zu definieren . Es gab auch variable Ansätze zur Ergebnismessung, wobei einige Studien einen Beobachtungszeitraum oder mehrere Troponinmessungen unabhängig vom Herzwert standardisierten (geringeres Risiko für Verzerrungen) und andere Studien diese Entscheidung dem Ermessen des behandelnden Arztes überließen (höheres Risiko für Verzerrungen). In ähnlicher Weise bewerten einige HEART Score-Studien das primäre Ergebnis von MACE nach 30 Tagen, während andere dieses Ergebnis nach 6 Wochen bewerten . Um die Robustheit der Ergebnisse dieses Reviews zu testen, werden die folgenden Sensitivitätsanalysen durchgeführt: (1) niedriges versus moderates versus hohes Risiko für Bias-Assessment, (2) risikoarmer HERZ-Score von 0-2 versus 0-3 und (3) primäres Ergebnis von MACE nach 30 Tagen versus 6 Wochen.