Lokale Musikbegeisterte eröffneten den Veranstaltungsort am 14.Januar 1977. Der Name wurde von einem bekannten Lied inspiriert, „Tipitina“, von Professor Longhair, der auch dort bis zu seinem Tod im Jahr 1980 durchgeführt. Vor der Annahme der Verwendung von „Tipitina’s“ als Name, wurde die Anlage als „The 501 Club“ in Bezug auf seine Adresse (501 Napoleon Avenue) bekannt. Tipitina’s gilt als einer der bekanntesten Clubs in New Orleans. Das Gebäude selbst wurde 1912 erbaut und diente, bevor es zu Tipitinas wurde, als Spielhalle, Turnhalle und Bordell.

In den ersten Jahren gab es eine Saftbar, ein Restaurant und eine Bar. Das einzige Überbleibsel der Saftbar ist die Banane im Logo von Tipitina. In den frühen 1980er Jahren befanden sich die Studios des Radiosenders WWOZ in einer der Wohnungen im Obergeschoss des Clubs. Während dieser Zeit trug WWOZ gelegentlich die Show einer Tipitina live, indem er buchstäblich ein Mikrofon durch ein Loch im Boden in den Club senkte. Während der Weltausstellung 1984 war Tipitina für einige Zeit geschlossen, als ein Großteil der lokalen Musikszene zu Veranstaltungsorten in und um die Messe zog. Das Gebäude wurde dann umgebaut, um die Wohnungen im Obergeschoss zugunsten einer höheren Decke im Musiksaal im Erdgeschoss zu entfernen, und wiedereröffnet.

1998 eröffnete Tipitina’s einen zweiten Standort in der North Peters Street im French Quarter, der zeitweise auch ein regelmäßiger Veranstaltungsort für Live-Musik sowie für private Veranstaltungen und Partys war, derzeit jedoch geschlossen ist. Neben dem Betrieb dieser Veranstaltungsorte hat Tipitina’s die Tipitina’s Foundation gegründet, eine gemeinnützige Organisation zur Unterstützung lokaler Musik und Musiker. Das Hauptaugenmerk der Tipitina-Stiftung liegt auf der Bereitstellung von Musikinstrumenten und Uniformen für die New Orleans Public High School Marching Bands. Die Stiftung hat sich besonders für die Musiker eingesetzt, die Opfer des Hurrikans Katrina wurden.

Während des jährlichen New Orleans Jazz & Heritage Festivals veranstaltet Tipitina eine Konzertreihe mit dem Titel „Fess Jazztival“, die ein Stück über „Jazz Festival“ und Professor Longhairs Spitznamen „Fess“ ist.

Im Dezember 2018 wurde Tipitina’s von den Mitgliedern der in New Orleans ansässigen Jam-Band Galactic von Mary und Ronald von Kurnatowski gekauft, die den Veranstaltungsort seit 1997 besaßen.