Da etwa 1.300.000 Menschen an schweren Traumata sterben, ist es eine der häufigsten Todesursachen in der Welt . Blutungen spielen eine wichtige Rolle bei Todesfällen durch Traumata; Es macht 30 bis 40% der Todesfälle durch Traumata aus und erhöht auch die Mortalität von Verletzungen des Zentralnervensystems . Darüber hinaus wird eine unzureichende Blutungskontrolle in der Erstbehandlung als Hauptursache für potenziell vermeidbare Todesfälle angesehen, die nach der Ankunft in Krankenhäusern auftreten .

Tranexamsäure (TXA) ist ein seit langem etabliertes Antifibrinolytikum, das 1965 in Japan entwickelt wurde . Historisch gesehen wird es häufig zur Verringerung des Blutverlusts in perioperativen Situationen verwendet, einschließlich Herz-, orthopädischer, oraler, gynäkologischer und urologischer Operationen . Mehrere Metaanalysen erhellten die Wirksamkeit von TXA auf den Bluttransfusionsbedarf . Im Jahr 2010 wurden die Ergebnisse der klinischen Randomisierung einer antifibrinolytischen Studie in signifikanter Blutung 2 (CRASH-2), der ersten multizentrischen randomisierten, placebokontrollierten Studie zur Bewertung der Auswirkungen von TXA bei Patienten mit Trauma, in Lancet veröffentlicht . Nach der Einführung seiner sensationellen Ergebnisse änderte sich das Hauptbehandlungsprotokoll bei Traumata weltweit, um die Verabreichung von TXA einzubeziehen . Die uneingeschränkte Verwendung von TXA wurde jedoch kritisiert und überdacht, da mehrere Studien auf seine möglichen schädlichen Auswirkungen hingewiesen haben .

In diesem Review werden wir sowohl den Nutzen als auch den Schaden von TXA bei Patienten mit Trauma untersuchen, um die beste Behandlungsoption herauszufinden.

Pathophysiologie der trauma-induzierten Koagulopathie

Blutungen können aufgrund mehrerer Faktoren zu einer Koagulopathie führen: Schock, Aziämie, Hypothermie und Hämodilution nach Reanimation. Eine kürzlich durchgeführte Studie hat gezeigt, dass bei 25% der Traumapatienten eine hämostatische Anomalie festgestellt wird, die mit einer erhöhten Mortalität verbunden ist . Das Gerinnungssystem im Kreislauf wird unmittelbar nach dem Trauma durch eine erhöhte Gewebefaktorproduktion, Thrombinbildung und deren Aktivierung aktiviert . Gleichzeitig erhöhen Gewebehypoxie und Ischämie, die durch hämorrhagischen Schock induziert werden, die Freisetzung des Gewebe-Plasminogenaktivators (t-PA) aus endothelialen Weibel-Palade-Körpern und verursachen Fibrinolyse . Dies ist die Schlüsselpathogenese der Koagulofibrinopathie nach einem Trauma. Mit anderen Worten, Trauma-induzierte Koagulopathie in der frühen Phase des Traumas kann in disseminierte intravaskuläre Koagulation (DIC) mit einem fibrinolytischen Phänotyp eingeteilt werden . Es führt zu systemischen Blutungen, die durch chirurgische Eingriffe nicht behandelt werden können und zu einer hohen Mortalität und Morbidität führen. Diese Ergebnisse legen nahe, dass die Behandlung gegen Hyperfibrinolyse die Mortalität schwerer Traumata mit signifikanten Blutungen verringert.

Eine Erhöhung des Plasminogenaktivator-Inhibitors-1 (PAI-1) sollte im folgenden Stadium im Gerinnungs- /Fibrinolysesystem erfolgen. Da es der Hauptinhibitor von t-PA ist, verhindert es die Bildung von Plasmin. Die Lücke zwischen der Freisetzung von t-PA und dem Anstieg von PAI-1 im Hypoperfusionsstatus wird als mehrere Stunden angesehen . Somit folgt die Phase des fibrinolytischen Shutdowns kurz nach der DIC-Phase mit dem fibrinolytischen Phänotyp. Daher können Antifibrinolytika, die in der späteren Phase des Traumas verwendet werden, nicht vorteilhaft und sogar schädlich sein.

Pharmakologische Mechanismen von TXA

TXA ist ein synthetisches Derivat der Aminosäure Lysin, das die Fibrinolyse hemmt . Plasmaplasminogen wird durch t-PA in Gegenwart von Fibrin aktiviert und in Plasmin umgewandelt. Plasmin baut Fibrin hauptsächlich zu Fibrin/ Fibrinogen-Abbauprodukten ab. Der Abbauprozess erfordert die Verbindung der Lysinbindungsstellen von Plasminogen mit den Lysinresten auf der Oberfläche von Fibrin. Da TXA eine hohe Affinität zu den Lysinbindungsstellen von Plasminogen aufweist, blockiert es die Wechselwirkung von Plasminogen mit den Lysinresten von Fibrin und zeigt eine antifibrinolytische Wirkung .Da die Entwicklung von DIC im Zusammenhang mit dem fibrinolytischen Phänotyp die Mortalität bei Traumata erhöhen kann, ist TXA möglicherweise von Vorteil für Patienten, die in der frühen Phase des Traumas hämostatische Anomalien entwickelt haben. Andererseits führt ein verzögerter Anstieg von PAI-1 zur Hemmung der Fibrinolyse in der späteren Phase . Die Verabreichung von TXA könnte diese Änderung beschleunigen und schädliche Wirkungen entwickeln, wenn es während der fibrinolytischen Abschaltphase angewendet wird. Tatsächlich haben zahlreiche Grundlagenforschungsstudien den prothrombotischen Zustand gezeigt, der durch die Verabreichung von TXA verstärkt wird . Das heißt, die Schätzung des Gerinnungs- / Fibrinolysestatus ist sehr wichtig, um den größten Nutzen aus der Verabreichung von TXA bei Patienten mit Trauma zu ziehen.

CRASH-2-Studie

Die CRASH-2-Studie war eine große randomisierte placebokontrollierte Studie, in der die Wirksamkeit von TXA bei Patienten mit Trauma untersucht wurde . Es umfasste 20.211 Patienten aus 274 Krankenhäusern in 40 Ländern. Erwachsene Trauma-Patienten, die sich innerhalb von 8 Stunden nach der Verletzung befanden, mit signifikanten Blutungen oder als gefährdet für signifikante Blutungen angesehen wurden, waren für die Studie geeignet. Signifikante Blutungen wurden definiert als systolischer Blutdruck von <90 mmHg oder Herzfrequenz >110 Schlägen pro Minute oder beides. Die Patienten wurden randomisiert TXA oder einem Placebo (0,9% ige Kochsalzlösung) zugeteilt. TXA wurde 1 g über 10 min als Beladungsdosis infundiert, gefolgt von weiteren 1 g über 8 h. Das primäre Ergebnis war der Tod im Krankenhaus innerhalb von 4 Wochen nach der Verletzung, und die Todesursache wurde in Blutungen, Gefäßverschlüsse, Multiorganversagen, Kopfverletzungen und andere eingeteilt. Die sekundären Endpunkte umfassten vaskuläre okklusive Ereignisse (Myokardinfarkte, Schlaganfälle, Lungenembolien (PEs) und tiefe Venenthrombosen (DVTs)), Bluttransfusionen und eine Transfusion von Einheiten von Blutprodukten.

Die primären Endpunktdaten lagen für 20.127 Patienten vor, von denen 10.060 TXA und 10.067 Placebo zugeordnet wurden. Die Gesamtmortalität war in der TXA-Gruppe signifikant niedriger als in der Placebo-Gruppe (14, 5 vs. 16, 0%), und der Tod aufgrund von Blutungen war auch durch TXA signifikant verringert (4, 9 vs. 5, 7%). Die sekundären Endpunkte, einschließlich der Notwendigkeit einer Operation, des Erhalts von Bluttransfusionen und der Transfusion von Einheiten von Blutprodukten, waren zwischen den beiden Gruppen gleichwertig. Es gab keine signifikanten Unterschiede zwischen den beiden Gruppen beim Auftreten vaskulärer okklusiver Ereignisse (1, 7 vs. 2, 0%).Da der erwartete Mechanismus von TXA bei Trauma-Patienten mit signifikanten Blutungen die Hemmung der Fibrinolyse war, die zu einer verbesserten Hämostase führte, wurde eine explorative Analyse, die die Wirkung von TXA auf den Tod aufgrund von Blutungen nach der Zeit bis zur Behandlung untersuchte, in Lancet veröffentlicht . Folglich war das Risiko eines blutungsbedingten Todes in zwei Untergruppen, die eine Behandlung (TXA oder Placebo) erhielten, in 1 h oder weniger und zwischen 1 und 3 h nach der Verletzung verringert (5, 3 vs. 7, 7% bzw. 4, 8 vs. 6, 1%). Andererseits erhöhte TXA das Sterberisiko aufgrund von Blutungen in einer Untergruppe, die mehr als 3 Stunden nach der Verletzung behandelt wurde (4, 4 vs. 3, 1%). Es zeigte sich, dass je früher TXA infundiert wird, desto größer ist der Einfluss auf den Tod aufgrund von Blutungen bei Trauma-Patienten mit oder mit einem Risiko für signifikante Blutungen. Darüber hinaus kann die Verabreichung von TXA nach 3 h nach der Verletzung schädlich sein. Diese Ergebnisse sind vernünftig, da der Mechanismus der hämostatischen Anomalien bei Traumata bekanntermaßen dynamisch von DIC mit dem fibrinolytischen Phänotyp in der frühen Phase in fibrinolytisches Shutdown mit erhöhten PAI-1-Spiegeln in der späteren Phase.

Cochrane systematic review

Ein systematischer Review mit dem Titel „Antifibrinolytic drugs for acute traumatic injury“ wurde 2015 in der Cochrane Database Syst Rev. Drei Studien wurden in die Überprüfung einbezogen, zwei Studien bewerteten die Wirkung von TXA und die andere die von Aprotinin. Da die CRASH-2-Studie mehr als 99% der Studienpopulation ausmachte, basierten die Ergebnisse einer gepoolten Analyse überwiegend auf der Studie. Der primäre Endpunkt wurde als Mortalität am Ende des Follow-ups festgelegt. Antifibrinolytika reduzierten das Sterberisiko jeglicher Ursache (relatives Risiko (RR) 0,90, 95% -Konfidenzintervall (CI) 0,85 bis 0,96). Es gab keine signifikanten Unterschiede in den sekundären Ergebnissen, einschließlich chirurgischer Eingriffe, Bluttransfusionen und des transfundierten Blutvolumens. Die nachteiligen Wirkungen von Antifibrinolytika wie PEs, DVTs, Myokardinfarkten und Schlaganfällen wurden ebenfalls bewertet, und es wurde der Schluss gezogen, dass es keine Hinweise darauf gab, dass Antifibrinolytika das Risiko vaskulärer Verschlussereignisse nachteilig beeinflussen.

Empfehlungen in den zugehörigen Leitlinien

Mehrere Leitlinien haben sich nach der Veröffentlichung der Ergebnisse der CRASH-2-Studie (Tabelle 1) auf TXA bezogen. Alle haben eine frühzeitige Verabreichung von TXA bei Traumapatienten empfohlen.

Die Anleitung zur Diagnose und Behandlung von DIC durch die Internationale Gesellschaft für Thrombose und Hämostase (ISTH) hat bewertet, dass die CRASH-2-Studie eine moderate Evidenzqualität erbracht hat . Die ISTH-Leitlinien empfehlen die Verabreichung von TXA in der frühen Phase des Managements und, um es konkret auszudrücken, bevor die Spiegel von PAI-1 und anderen endogenen Antifibrinolytika erhöht werden. Eine praktische Richtlinie für die hämatologische Behandlung schwerer Blutungen des British Committee for Standards in Haematology empfiehlt auch die Verabreichung von TXA bei erwachsenen Trauma-Patienten mit oder mit einem Risiko für schwere Blutungen so bald wie möglich nach einer Verletzung (GRAD 1A) .

Die STOP the Bleeding-Kampagne, die von mehreren Gesellschaften für Notfallmedizin, Chirurgie, Anästhesiologie, Hämatologie und Intensivmedizin in Europa ins Leben gerufen wurde, hat die Leitlinien für die Behandlung schwerer Blutungen und Koagulopathien nach Traumata veröffentlicht . Es empfiehlt die Verabreichung von TXA an Trauma-Patienten, die Blutungen haben oder bei denen das Risiko einer signifikanten Blutung besteht, so früh wie möglich (GRAD 1A) und an blutende Trauma-Patienten innerhalb von 3 h nach einer Verletzung (GRAD 1B). Andererseits wird empfohlen, TXA nicht länger als 3 Stunden nach einer Verletzung zu verabreichen. Es bezieht sich auch auf die Verabreichung von TXA auf dem Weg ins Krankenhaus (GRAD 2C). In ähnlicher Weise empfiehlt eine Richtlinie für die Beurteilung und Erstbehandlung schwerer Traumata durch das National Clinical Guideline Centre die Anwendung von TXA so bald wie möglich bei Patienten mit schweren Traumata und aktiven oder vermuteten aktiven Blutungen . Es wird auch empfohlen, TXA nicht zu infundieren, wenn nach einer Verletzung mehr als 3 Stunden vergangen sind, es sei denn, es liegen Hinweise auf eine Hyperfibrinolyse vor.

Kurze Zusammenfassung

zusammengenommen zeigen alle oben genannten Richtlinien die positive Empfehlung für die TXA-Verabreichung nach der CRASH-2-Studie mehr oder weniger. Können wir TXA wirklich für alle Trauma-Patienten mit signifikanten Blutungen verwenden? Oder sollten wir die Verwendung von TXA auf eine begrenzte spezifische Untergruppe von Traumapatienten beschränken? Ian Roberts, einer der Autoren der CRASH-2-Studie, argumentierte in einem Übersichtsartikel in der Zeitschrift Intensive Care, dass TXA bei allen Trauma-Patienten mit Blutungsrisiko angewendet werden sollte . Sicherlich gibt es starke Hinweise darauf, dass TXA die Mortalität bei blutenden Trauma-Patienten reduziert, wie oben erwähnt. Es gibt jedoch immer noch Bedenken hinsichtlich der möglichen unerwünschten Ereignisse . Wir glauben, dass die Entscheidung über die Anwendung der TXA-Therapie vom Gleichgewicht zwischen Wirksamkeit und Sicherheit der Therapie abhängt.

In der CRASH-2-Studie unterschied sich die Rate vaskulärer okklusiver Ereignisse zwischen der TXA-Gruppe und der Placebo-Gruppe nicht signifikant (TXA 1,7 vs. Placebo 2,0%); Mehrere Arbeiten haben jedoch auf die Einschränkungen der Ergebnisse hingewiesen, wie die extrem niedrige Rate venöser Thromboembolien (VTEs), die in der Studie berichtet wurden . Darüber hinaus gaben die Autoren der CRASH-2-Studie zu, dass die Häufigkeit vaskulärer okklusiver Ereignisse in der Studie möglicherweise unterberichtet wird . Im Allgemeinen ist es für die Beurteilung der Sicherheit der Behandlung sicherlich akzeptabel, die Ergebnisse von Beobachtungsstudien sowie randomisierten kontrollierten Studien (RCTs) anzuwenden. Daher haben wir als nächstes versucht, die Evidenz für die Sicherheit der TXA-Therapie durch eine systematische Überprüfungsmethode unter Verwendung von RCTs und Beobachtungsstudien kurz zusammenzufassen.

Methoden des systematischen Reviews

Wir führten einen systematischen Review durch, um die mit der TXA-Therapie verbundenen unerwünschten Ereignisse, insbesondere thrombotische Ereignisse (VTEs), zu bewerten. Wir haben MEDLINE (Quelle, PubMed) bis Juli 2016 nach Artikeln über TXA bei Patienten mit Trauma durchsucht. Wir haben klinische Studien ausgewählt, die die folgenden Merkmale erfüllten

1. Arten von Studien: RCTs und Beobachtungsstudien.Arten von Teilnehmern: Erwachsene Patienten nach einer akuten traumatischen Verletzung. Wir schlossen Studien nur für Patienten mit angeborenen, erworbenen Blutungsstörungen oder geplanten chirurgischen Eingriffen aus.

2. Intervention: intravenöse Verabreichung von TXA.

3. Kontrolle: Placebo oder keine Antifibrinolytika

4. Arten von Outcome-Maßnahmen: VTEs einschließlich PEs und DVTs

Wirkung der TXA-Therapie auf VTEs

Wir identifizierten acht Studien, in denen das Risiko von VTEs im Zusammenhang mit TXA bei Trauma-Patienten (20.365 Patienten / zwei RCTs und 2752 Patienten / sechs Beobachtungsstudien ) (Tabelle 2). Die gepoolten relativen Risiken für VTEs waren 0.84 (95%-KI, 0,68–1,02) in den RCTs und 1,61 (95%–KI, 0,86-3,01) in den Beobachtungsstudien (Abb. 1). Das gepoolte Ergebnis der RCTs wurde nur aus der CRASH-2-Studie abgeleitet. Hier konzentrierten wir uns auf die Ergebnisse der Beobachtungsstudien, die auf eine nicht signifikante Erhöhung des VTE-Risikos durch TXA-Therapie hinwiesen. Es wurde eine signifikante Heterogenität beobachtet (I 2 = 52%), und die Punktschätzung jeder Studie variierte. Zwei der sechs Studien zeigten ein signifikant erhöhtes Risiko für VTEs durch TXA-Therapie und drei Studien zeigten ein nicht signifikant erhöhtes Risiko für VTEs.

Forest plot of the comparison of tranexamic acid (TXA) versus no TXA for venous thromboembolisms in trauma patients. Randomisierte kontrollierte RCTS-Studien, M-H Mantel-Haenszel, CI-Konfidenzintervall

Diese Ergebnisse deuteten darauf hin, dass die TXA-Therapie das Risiko thrombotischer unerwünschter Ereignisse erhöhen kann, aber wir haben in dieser kurzen Übersicht einige Einschränkungen anerkannt. Das Risiko einer Verzerrung in den einzelnen Studien war aufgrund des Beobachtungsstudiencharakters und der gepoolten unangepassten Daten schwerwiegend. Die meisten Beobachtungsstudien beschrieben nicht die Details der Diagnoseprotokolle oder prophylaktischen Behandlungen für VTEs. Außerdem wurde eine schwerwiegende Ungenauigkeit des gepoolten geschätzten Risikos für VTEs in Betracht gezogen. Daher war die Qualität der Evidenz über das VTE-Risiko der TXA-Therapie sehr gering, und weitere Untersuchungen werden diese Schätzung wahrscheinlich ändern.

Erhöht TXA nicht die VTE-Rate in der Bevölkerung mit hohem VTEs-Risiko?

Im Gegensatz zu unserem schnellen systematischen Review, der oben gezeigt wurde, haben Haren et al. berichtet, dass TXA mit einer verbesserten Fibrinolyse assoziiert war, aber die VTE-Rate nicht erhöhte (TXA 33% vs. kein TXA 27%) . Die Zielpopulation in dieser Studie waren Intensivstrauma-Patienten mit einem hohen Risiko für VTEs, definiert als ein Greenfield-Risikobewertungsprofil von ≥10. In der multivariaten logistischen Regressionsanalyse, bereinigt um einige Störfaktoren, war TXA nicht signifikant mit VTEs assoziiert. Diese Studie war eine gut konzipierte Beobachtungsstudie mit geringem Risiko für Verzerrungen und leicht verständlich die wichtigsten Ergebnisse. Zusammen mit den widersprüchlichen Ergebnissen unserer kurzen systematischen Überprüfung ist es schwierig, zu einer Schlussfolgerung zu führen, ob die TXA-Therapie mit dem Risiko thrombotischer Nebenwirkungen zusammenhängt oder nicht.