Genetische Veranlagung für Speiseröhrenkrebs

Während die meisten Speiseröhrenkrebs sporadisch entwickeln, gibt es Hinweise auf genetische oder erbliche Veranlagung in einem kleinen Prozentsatz der Fälle. Für ESCC wurde die Hauterkrankung Tylose (nonepidermolytic palmoplantar keratoderma) mit einer hohen Krebsinzidenz in drei Familien in Verbindung gebracht, in denen sie ein autosomal dominantes Vererbungsmuster und ein geschätztes Lebenszeitrisiko für ESCC zwischen 40% und 92% aufweist.13 Verknüpfungsanalysen haben den vererbbaren Locus auf eine kleine Region am Chromosom 17q25 verfeinert, die als TOC-Locus (Tylose Oesophageal cancer) bezeichnet wird. In Übereinstimmung mit dem allgemeinen Befund, dass familiäre Krebssyndrome auch an sporadischen Formen desselben Tumors beteiligt sind, wurde festgestellt, dass der Verlust der Heterozygotie (LOH) bei 17q25 in 33 von 52 (68%) der sporadischen ESCC-Fälle auftrat.14 Das wahrscheinlichste Kandidatengen an diesem Locus ist derzeit das Cytoglobin-Gen (CYGB), von dem gezeigt wurde, dass es im Gewebe der Speiseröhre von Patienten mit Tylose herunterreguliert und in sporadischen Fällen von Speiseröhrenkrebs hypermethyliert ist.15 Es wurden jedoch keine Mutationen im Cytoglobin-Gen identifiziert, und es wurde kein funktioneller Mechanismus dafür vorgeschlagen, wie dieses Gen für ESCC prädisponieren kann.Obwohl Tylose das einzige anerkannte familiäre Syndrom ist, das mit ESCC assoziiert ist, gibt es eindeutig eine familiäre Aggregation, die auf eine genetische Anfälligkeit für diese Krankheit in bestimmten Hochrisikopopulationen wie der Provinz Shanxi in Nord-Zentralchina und der Provinz Golestan im Iran hinweist. Interessanterweise scheinen im Gegensatz zu westlichen Bevölkerungsgruppen (und anderen Regionen Asiens), in denen bis zu 90% der ESCC auf Tabak- oder Alkoholkonsum zurückzuführen sind,16 solche Expositionen in den Provinzen Shanxi und Golestan gering zu sein, was andere Faktoren wie Familienanamnese und Ernährungsdefizite impliziert.17 In der Provinz Shanxi wurden mehr als 20% aller Todesfälle ESCC oder Magenkrebs zugeschrieben, und eine kürzlich durchgeführte Studie identifizierte einen gemeinsamen Suszeptibilitätsort im PLCE1-Gen bei 10q23.18 Einzelnukleotidpolymorphismen (SNPs) in diesem Gen waren mit ESCC mit einer Odds Ratio von 1,34 und einer starken statistischen Signifikanz assoziiert.18 PLCE1 ist ein Mitglied der Phospholipase-C-Proteinfamilie und interagiert bekanntermaßen mit kleinen GTPasen der Rho- und Ras-Familien. PLCE1-Knockout-Mäuse sind auch resistent gegen chemisch induzierte Hautkarzinogenese und Darmtumorbildung, wenn sie mit APCmin / + -Mäusen gekreuzt werden.19 Es scheint also zumindest ein plausibler Zusammenhang zwischen den Ergebnissen der Suszeptibilitätsstudie PLCE1 und Krebs zu bestehen.

In anderen Studien, hauptsächlich mit japanischen und chinesischen Populationen, in denen die Hauptrisikofaktoren Rauchen und Trinken sind, gibt es zahlreiche Berichte über Polymorphismen, die mit ESCC assoziiert sind.20 Die meisten dieser Studien verfolgen den Kandidatengen-Ansatz und konzentrieren sich, vielleicht nicht überraschend, auf Gene, die am Alkoholstoffwechsel, der Entgiftung von Xenobiotika und dem Folatstoffwechsel beteiligt sind. Unter den untersuchten Genen scheint der stärkste Beweis für eine Assoziation für diejenigen der Alkoholdehydrogenase (ADH) und Aldehyddehydrogenase (ALDH) Familien und insbesondere ADH11 und ALDH2 zu sein. In einer großen Studie mit japanischen Fällen und Kontrollen wurden 10 einzelne SNPs identifiziert und dann in einer separaten Kohorte validiert, und diese SNPs lokalisierten sich in zwei verschiedenen Regionen auf 4q21-23 und 12q24.21 Die Region 4q21-23 enthält sieben Mitglieder der ADH-Genfamilie, einschließlich ADH1B1, und das Odds Ratio (OR) für das Risiko für ESCC betrug 1,66 (P = 1,4 × 10-2). In ähnlicher Weise beherbergt die 12q24-Region das ALDH2-Gen und war mit einem OR von 1,85 (P = 3,9 × 10-2) assoziiert. Darüber hinaus betrug der OR für Personen mit beiden Hochrisikovarianten 2,1, und es wurde ein synergistischer Effekt für ADH1B mit Alkoholkonsum und für ALDH2 mit Alkoholkonsum und Rauchen beobachtet.21 Obwohl Alkohol selbst kein Karzinogen zu sein scheint, wird er im Körper durch die ADH-Enzyme zu Acetaldehyd metabolisiert, der wiederum durch ALDH-Enzyme zu Aldehyd oxidiert wird. Es wird angenommen, dass Acetaldehyd ein potenzielles Karzinogen ist, und daher erscheint es vernünftig, dass Polymorphismen, die die Aktivität der für seine Produktion und seinen Abbau verantwortlichen Genprodukte beeinflussen, Auswirkungen auf das Krebsrisiko haben könnten.Da Tabakrauchen stark mit ESCC assoziiert ist, konzentrieren sich Studien zum xenobiotischen Metabolismus hauptsächlich auf Polymorphismen in Genen, die für die Aktivierung und Entgiftung der im Zigarettenrauch vorkommenden polyzyklischen aromatischen Kohlenwasserstoffe (PAK) verantwortlich sind, oder in Genen, die vor oxidativem Stress und DNA-Schäden schützen, die durch diese Mittel verursacht werden. Dazu gehören Gene der Cytochrom-P450-Superfamilie (z.B. CYP1A1, CYP2A6, CYP2E1) und der Glutathion-S-Transferase-Familie (z.B., GSTP1, GSTM1), die am Stoffwechsel und der Entgiftung von Karzinogenen beteiligt sind, sowie Gene, die an der DNA-Reparatur beteiligt sind, wie ERCC1 (XPD) und XRCC1. Obwohl es zahlreiche Berichte über die Assoziation von Polymorphismen in diesen Genen und das ESCC-Risiko gibt, scheinen nur CYP1A1 und ERCC1 (XPD) in einer kürzlich von Dong et al.22

Hinweise auf familiäre Veranlagung und genetische Anfälligkeit für EAC sind viel weniger entwickelt als bei ESCC, möglicherweise aufgrund der relativ geringen Inzidenz und der Schwierigkeit, Familien mit hohem Risiko zu identifizieren, falls vorhanden. Es gibt jedoch zunehmend Hinweise auf eine familiäre Vererbung der Anfälligkeit für Barrett-Ösophagus und pädiatrische gastroösophageale Refluxkrankheit (GERD). In einer Studie aus dem Jahr 2004 berichteten Chak et al erstmals über eine mögliche familiäre Anfälligkeit für Barrett-Ösophagus23, und dies wurde in einer nachfolgenden Studie unterstützt, in der sie schätzten, dass bis zu 7.3% der Fälle von Barrett-Ösophagus können mit einer familiären Veranlagung verbunden sein.24 Zuletzt ergab eine Stammbaumanalyse derselben Gruppe, dass der familiäre Barrett-Ösophagus am besten durch ein autosomal vererbtes, dominantes Suszeptibilitätsallel erklärt werden kann, und das mit diesem Allel verbundene relative Risiko wurde auf 82.53.25 geschätzt Bisher wurde keine Verknüpfungsanalyse durchgeführt und daher keine Kandidatenorte oder Gene identifiziert. Während gastroösophagealer Reflux typischerweise nicht als Erbkrankheit angesehen wird, gibt es einige Hinweise darauf, dass dies der Fall sein kann, zumindest für Familien mit mehreren Fällen von schweren pädiatrischen Ausbruch der Krankheit. Hu et al. untersuchten fünf Familien und fanden heraus, dass schwerer pädiatrischer gastroösophagealer Reflux einem autosomal dominanten erblichen Muster zu folgen schien und dass dies mit einer Locus-Kartierung auf Chromosom 13q14.26 verbunden war.

Derzeit ist relativ wenig über Polymorphismen und Gene bekannt, die eine Anfälligkeit für EAC verleihen können. Studien haben berichtet, dass Varianten in GSTP1, GSTM1, GSTT1 oder in Cyclin D1 (CCND1) mit EAC assoziiert sein können, aber die Ergebnisse sind nicht schlüssig und in einigen Fällen widersprüchlich.20 Kürzlich wurde jedoch eine große genetische Assoziationsstudie von Liu et al. berichtet, in der festgestellt wurde, dass allelische Varianten in Genen im Apoptoseweg signifikant mit dem EAC-Risiko assoziiert waren. Insbesondere wurde festgestellt, dass Polymorphismen in den Genen Caspase-7 (CASP7) und Caspase-9 (CASP9) mit einem erhöhten EAC-Risiko verbunden sind.27 Interessanterweise identifizierte diese Studie auch eine schützende Wirkung (OR = 0,19) für eine Variante des Progesteronrezeptorgens (PGR), aber diese Wirkung wurde nur bei Frauen mit dem Variante-G-Allel und nicht bei Männern beobachtet. Die Autoren schlagen vor, dass Varianten in PGR und dem Sexualhormon-Signalweg daher mit den geschlechtsspezifischen Unterschieden in der EAC-Inzidenz assoziiert sein können.