WARNHINWEISE

Im Abschnitt „VORSICHTSMAßNAHMEN“ enthalten

VORSICHTSMAßNAHMEN

Patienten mit Lungenerkrankungen oder Lungeninfektionen

Die Wirksamkeit von Tyvaso wurde bei Patienten mit einer signifikanten Grunderkrankung der Lunge (z. B. Asthma oder chronisch obstruktive Lungenerkrankung) nicht nachgewiesen. Patienten mit akuten Lungeninfektionen sollten sorgfältig überwacht werden, um eine Verschlechterung der Lungenerkrankung und einen Verlust der Arzneimittelwirkung festzustellen.

Risiko einer symptomatischen Hypotonie

Treprostinil ist ein pulmonaler und systemischer Vasodilatator. Bei Patienten mit niedrigem systemischen arteriellen Druck kann die Behandlung mit Tyvaso zu einer symptomatischen Hypotonie führen.

Patienten mit Leber- oder Niereninsuffizienz

Bei Patienten mit Leber- oder Niereninsuffizienz langsam titrieren, da diese Patienten wahrscheinlich höheren systemischen Konzentrationen ausgesetzt sind als Patienten mit normaler Leber- oder Nierenfunktion .

Blutungsrisiko

Tyvaso hemmt die Thrombozytenaggregation und erhöht das Blutungsrisiko.

Wirkung anderer Arzneimittel auf Treprostinil

Die gleichzeitige Anwendung eines Cytochrom P450 (CYP) 2C8-Enzyminhibitors (z. B. Gemfibrozil) kann die Exposition (sowohl Cmax als auch AUC) gegenüber Treprostinil erhöhen. Die gleichzeitige Anwendung eines CYP2C8-Enzyminduktors (z. B. Rifampicin) kann die Treprostinil-Exposition verringern. Eine erhöhte Exposition erhöht wahrscheinlich die mit der Verabreichung von Treprostinil verbundenen unerwünschten Ereignisse, während eine verringerte Exposition wahrscheinlich die klinische Wirksamkeit verringert .

Informationen zur Patientenberatung

Empfehlen Sie dem Patienten, die von der FDA zugelassene Patientenetikettierung (Patienteninformation und Gebrauchsanweisung) zu lesen.

Schulung der Patienten im Verabreichungsprozess von Tyvaso, einschließlich Dosierung, Einrichtung des Tyvaso-Inhalationssystems, Betrieb, Reinigung und Wartung gemäß der Gebrauchsanweisung .

Um mögliche Unterbrechungen der Arzneimittelabgabe aufgrund von Gerätefehlfunktionen zu vermeiden, sollten Patienten Zugang zu einem Ersatzgerät des Tyvaso-Inhalationssystems haben .

Falls eine geplante Behandlungssitzung versäumt oder unterbrochen wird, setzen Sie die Therapie so schnell wie möglich fort .

Wenn Tyvaso mit der Haut oder den Augen in Berührung kommt, weisen Sie die Patienten an, sofort mit Wasser zu spülen.

Nichtklinische Toxikologie

Karzinogenese, Mutagenese, Beeinträchtigung der Fertilität

Eine zweijährige Kanzerogenitätsstudie an Ratten wurde mit Treprostinil-Inhalation in Zieldosen von 5,26, 10,6 und 34,1 mcg/kg/Tag durchgeführt. Es gab keine Hinweise auf ein kanzerogenes Potenzial im Zusammenhang mit der Inhalation von Treprostinil bei Ratten bei systemischer Exposition bis zum 35-fachen der klinischen Exposition bei der angestrebten Erhaltungsdosis von 54 mcg. In-vitro- und In-vivo-Studien zur genetischen Toxikologie zeigten keine mutagenen oder klastogenen Wirkungen von Treprostinil. Treprostinil-Natrium hatte keinen Einfluss auf die Fertilität oder Paarungsleistung männlicher oder weiblicher Ratten, die kontinuierliche subkutane (sc) Infusionen mit Raten von bis zu 450 ng Treprostinil / kg / min erhielten . In dieser Studie wurden Männchen ab 10 Wochen vor der Paarung und während der 2-wöchigen Paarungszeit dosiert. Frauen wurden von dosiert 2 Wochen vor der Paarung bis zum Gestationstag 6.

Orale Verabreichung von Treprostinil-Diolamin an Tg.rasH2-Mäuse mit 0, 5, 10 und 20 mg / kg / Tag bei Männern und 0, 3, 7, 5 und 15 mg / kg / Tag bei Frauen täglich für 26 Wochen erhöhten die Inzidenz von Tumoren nicht signifikant. Die auf der AUC basierenden Expositionen, die bei den höchsten Dosisstufen bei Männern und Frauen erhalten wurden, betragen etwa das 208- bzw. 460-fache der Exposition beim Menschen nach einer inhalativen Einzeldosis von 54 mcg.

Treprostinil-Diolamin wurde in vivo in einem Ratten-Mikronukleus-Assay getestet und induzierte keine erhöhte Inzidenz von mikronukleären polychromatischen Erythrozyten.

Inhalationstoxizität

Ratten und Hunde, die 3 Monate lang täglich Treprostinil inhalativ erhielten, entwickelten Atemwegsläsionen (respiratorische Epitheldegeneration, Becherzellhyperplasie / -hypertrophie, Epithelulzeration, Plattenepitheldegeneration und -nekrose sowie Lungenblutung). Einige der gleichen Läsionen, die bei Tieren beobachtet wurden, die am Ende der Behandlung geopfert wurden (Larynx-, Lungen- und Nasenhöhlenläsionen bei Ratten und Larynxläsionen bei Hunden), wurden auch bei Tieren beobachtet, die nach einer 4-wöchigen Erholungsphase geopfert wurden. Ratten entwickelten auch Herzveränderungen (Degeneration / Fibrose). Eine Dosis ohne Wirkung für diese Wirkungen wurde bei Ratten nicht nachgewiesen (Dosen von nur 7 µg / kg / Tag wurden verabreicht); wohingegen 107 µg /kg / Tag bei Hunden eine Dosis ohne Wirkung waren.

In einer 2-jährigen Rattenstudie mit Treprostinil-Inhalation in Zieldosen von 5,26, 10,6 und 34.1 mcg/kg / Tag, gab es mehr Todesfälle (11) in der mittleren und hohen Dosis Treprostinil Gruppen während der ersten 9 Wochen der Studie, im Vergleich zu 1 in den Kontrollgruppen. Bei der hohen Dosis zeigten Männer eine höhere Inzidenz von Entzündungen in Zähnen und Präputialdrüse, und Frauen zeigten eine höhere Inzidenz von Entzündungen und Urothelhyperplasie in der Harnblase. Die Exposition bei Ratten bei mittleren und hohen Dosierungen betrug etwa das 15- bzw. 35-fache der klinischen Exposition bei der angestrebten Erhaltungsdosis von 54 mcg.

Anwendung in bestimmten Populationen

Schwangerschaft

Risikoübersicht

Begrenzte Fallberichte über die Anwendung von Treprostinil bei schwangeren Frauen reichen nicht aus, um ein arzneimittelassoziiertes Risiko für nachteilige Entwicklungsergebnisse zu ermitteln. Es gibt jedoch Risiken für die Mutter und den Fötus im Zusammenhang mit pulmonaler arterieller Hypertonie (siehe klinische Überlegungen). In tierexperimentellen Studien wurden keine nachteiligen Reproduktions- und Entwicklungseffekte für Treprostinil beim 9-fachen bzw. 145-fachen der Exposition beim Menschen beobachtet, basierend auf Cmax und AUC nach einer Einzeldosis von 54 mcg Treprostinil.

Das geschätzte Hintergrundrisiko für schwere Geburtsfehler und Fehlgeburten für die angegebenen Populationen ist unbekannt. Alle Schwangerschaften haben ein Hintergrundrisiko für Geburtsfehler, Verlust oder andere nachteilige Folgen. In der US-amerikanischen Allgemeinbevölkerung liegt das geschätzte Hintergrundrisiko für schwere Geburtsfehler und Fehlgeburten bei klinisch anerkannten Schwangerschaften bei 2 bis 4% bzw. 15 bis 20%.

Klinische Überlegungen

Krankheitsassoziiertes mütterliches und embryo-fetales Risiko

Pulmonale arterielle Hypertonie ist mit einem erhöhten Risiko für mütterliche und fetale Mortalität verbunden.

Daten

Tierexperimentelle Reproduktionsstudien wurden mit Treprostinil durch kontinuierliche subkutane Verabreichung und mit oral verabreichtem Treprostinil-Diolamin durchgeführt. Bei trächtigen Ratten ergaben kontinuierliche subkutane Infusionen von Treprostinil während der Organogenese und der späten Gestationsentwicklung in Dosen von bis zu 900 ng Treprostinil / kg / min (etwa das 117-fache der anfänglichen subkutanen Infusionsrate beim Menschen auf ng / m2-Basis und etwa das 16-fache der in klinischen Studien erzielten durchschnittlichen Infusionsrate) keine Hinweise auf eine Schädigung des Fötus. Bei trächtigen Kaninchen beschränkten sich die Wirkungen kontinuierlicher subkutaner Infusionen von Treprostinil während der Organogenese auf eine erhöhte Inzidenz fetaler Skelettvariationen (bilaterale Vollrippe oder rechte rudimentäre Rippe an der Lendenwirbelsäule 1), die mit einer maternalen Toxizität (Verringerung des Körpergewichts und der Nahrungsaufnahme) verbunden waren) bei einer Dosis von 150 ng Treprostinil / kg / min (etwa das 41-fache der anfänglichen subkutanen Infusionsrate beim Menschen auf ng / m2-Basis und das 5-fache der in klinischen Studien verwendeten durchschnittlichen Rate). Bei Ratten beeinflusste die kontinuierliche subkutane Infusion von Treprostinil von der Implantation bis zum Ende der Laktation in Dosen von bis zu 450 ng Treprostinil / kg / min das Wachstum und die Entwicklung der Nachkommen nicht. In Studien mit oral verabreichtem Treprostinil-Diolamin wurden bei Ratten keine nachteiligen Dosen für die Lebensfähigkeit / das Wachstum des Fötus, die fetale Entwicklung (Teratogenität) und die postnatale Entwicklung bestimmt. Bei trächtigen Ratten wurden nach oraler Verabreichung von Treprostinil-Diolamin in der höchsten getesteten Dosis (20 mg / kg / Tag), die etwa dem 154-fachen und dem 1479-fachen der Exposition beim Menschen entspricht, keine Hinweise auf eine Schädigung des Fötus beobachtet, wenn sie auf Cmax und AUC nach einer Tyvaso-Einzeldosis von 54 mcg basieren. Bei trächtigen Kaninchen traten äußere fetale und Weichteilfehlbildungen sowie fetale Skelettfehlbildungen auf. Die Dosis, bei der keine Nebenwirkungen beobachtet wurden (0.5 mg/kg/Tag) entspricht etwa dem 9- bzw. 145-fachen der Humanexposition, bezogen auf Cmax und AUC nach einer Tyvaso-Einzeldosis von 54 Mikrogramm. In Tierstudien wurden keine Treprostinil-behandlungsbedingten Auswirkungen auf Wehen und Entbindung beobachtet. Reproduktionsstudien an Tieren sind nicht immer prädiktiv für die Reaktion des Menschen.

Stillzeit

Risikoübersicht

Es liegen keine Daten zum Vorhandensein von Treprostinil in der Muttermilch, zu den Auswirkungen auf das gestillte Kind oder zu den Auswirkungen auf die Milchproduktion vor.

Pädiatrische Anwendung

Sicherheit und Wirksamkeit bei pädiatrischen Patienten wurden nicht nachgewiesen. Klinische Studien mit Tyvaso schlossen keine Patienten unter 18 Jahren ein, um festzustellen, ob sie anders als ältere Patienten ansprechen.

Geriatrische Anwendung

In klinischen Studien mit Tyvaso wurden nicht genügend Patienten im Alter von 65 Jahren und älter eingeschlossen, um festzustellen, ob sie anders als jüngere Patienten ansprechen. Im Allgemeinen sollte die Dosisauswahl für einen älteren Patienten vorsichtig sein, was die größere Häufigkeit von Leber-, Nieren- oder Herzfunktionsstörungen sowie von Begleiterkrankungen oder anderen Arzneimitteltherapien widerspiegelt.

Patienten mit Leberinsuffizienz

Die Plasmaclearance von Treprostinil, die subkutan verabreicht wurde, war bei Patienten mit leichter bis mittelschwerer Leberinsuffizienz um bis zu 80% reduziert. Bei der Behandlung von Patienten mit Leberinsuffizienz langsam uptitrieren, da das Risiko einer Erhöhung der systemischen Exposition besteht, die zu einer Erhöhung der dosisabhängigen Nebenwirkungen führen kann. Treprostinil wurde bei Patienten mit schwerer Leberinsuffizienz nicht untersucht .

Patienten mit Niereninsuffizienz

Es wurden keine Studien an Patienten mit Niereninsuffizienz durchgeführt. Da Treprostinil und seine Metaboliten hauptsächlich über den Harnweg ausgeschieden werden, können Patienten mit Niereninsuffizienz eine verminderte Clearance des Arzneimittels und seiner Metaboliten aufweisen, und folglich können dosisabhängige Nebenwirkungen häufiger auftreten .